利伐沙班(Rivaroxaban)的适应症、用药指南

适应症

(一)成人适应症

1、非瓣膜性心房颤动卒中及系统性栓塞预防

利伐沙班适用于伴有至少一项危险因素(充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、既往卒中或短暂性脑缺血发作)的非瓣膜性房颤患者。

2、深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)的治疗及复发预防

用于急性DVT、PE的初始治疗及后续复发预防。

注意：血流动力学不稳定的PE患者，或拟接受溶栓、肺动脉取栓术的患者，不推荐以利伐沙班替代普通肝素治疗。

(二)儿科适应症

仅适用于已完成至少5天初始胃肠外抗凝治疗的足月至18岁以下儿童静脉血栓栓塞症(VTE)的治疗及复发预防。

其中<6个月的患儿需同时满足：纠正胎龄≥37周、体重≥2.6kg、已完成至少10天肠内喂养。

利伐沙班暂未获批用于18岁以下儿童的其他适应症，不推荐使用。

用法用量

(一)成人用法用量

1、非瓣膜性房颤卒中及系统性栓塞预防

推荐剂量为20mg每日一次，该剂量也为中重度肾功能不全(肌酐清除率30-49ml/min)患者的推荐最大剂量，若存在高出血风险需个体化评估获益风险。

2、DVT、PE的治疗及复发预防

初始治疗阶段(前3周)予15mg每日两次。3周后转为维持治疗，予20mg每日一次。

3、疗程选择

由急性一过性高危因素(如近期大手术、创伤)诱发的DVT/PE，推荐至少治疗3个月。由非高危一过性因素诱发、特发性DVT/PE或有复发史的患者，推荐延长疗程。

延长期复发预防：完成至少6个月DVT/PE治疗后，若需延长抗凝预防复发，推荐予10mg每日一次。若患者血栓复发风险极高(如合并复杂合并症、10mg每日一次延长期内仍复发DVT/PE)，可考虑予20mg每日一次。

(二)儿科按体重给药方案

儿童用药需严格按体重调整剂量：

体重2.6-<3kg者每日三次，每次0.8mg。

体重3-<4kg者每日三次，每次0.9mg。

体重4-<5kg者每日三次，每次1.4mg。

体重5-<7kg者每日三次，每次1.6mg。

体重7-<8kg者每日三次，每次1.8mg。

体重8-<9kg者每日三次，每次2.4mg。

体重9-<10kg者每日三次，每次2.8mg。

体重10-<12kg者每日三次，每次3.0mg。

体重12-<30kg者每日一次5mg。

体重30-<50kg者每日一次15mg。

体重≥50kg者每日一次20mg。

每日一次给药需间隔约24小时，每日两次给药需间隔约12小时，每日三次给药需间隔约8小时。儿童体重需定期监测，仅根据体重变化调整剂量。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

特殊人群用药

(一)肾功能不全

1、成人

轻度肾功能不全(肌酐清除率50-80ml/min)无需调整剂量。

中重度肾功能不全(肌酐清除率15-49ml/min)患者利伐沙班血浆暴露量平均升高1.4-1.6倍，出血风险增加，需谨慎使用。肌酐清除率<15ml/min的患者不推荐使用。

非瓣膜性房颤患者肌酐清除率30-49ml/min时，推荐剂量为15mg每日一次。DVT/PE患者前3周仍需予15mg每日两次，3个月后若评估出血风险高于血栓复发风险，可将20mg每日一次的维持剂量下调为15mg每日一次。10mg每日一次的方案无需调整剂量。

2、儿童

1岁以上轻度肾功能不全(肾小球滤过率50-80ml/min/1.73m²)无需调整剂量。1岁以上中重度肾功能不全(肾小球滤过率<50ml/min/1.73m²)、1岁以下血清肌酐水平高于同年龄97.5百分位的患者，均无临床数据支持，不推荐使用。

(二)肝功能不全

所有伴凝血异常且有临床相关出血风险的肝病患者禁用利伐沙班，包括Child-PughB级和C级肝硬化患者。目前无儿童肝功能不全患者的用药数据。

(三)老年人群

老年患者利伐沙班血浆暴露量平均升高1.5倍，出血风险随年龄增长升高，无需调整剂量，但需加强出血监测。

(四)妊娠与哺乳期

动物研究显示利伐沙班可通过胎盘、分泌至乳汁，且具有生殖毒性及出血风险，因此妊娠期、哺乳期均禁用利伐沙班。育龄期女性用药期间需采取有效避孕措施。哺乳期妇女需权衡利弊，选择停止哺乳或停用利伐沙班。

(五)儿童人群

仅获批用于足月至18岁以下儿童的VTE治疗及复发预防，<6个月的早产儿、体重<2.6kg、肠内喂养不足10天的患儿无数据支持，不推荐使用。除VTE适应症外，利伐沙班在儿童中的安全有效性尚未确立，不推荐用于其他适应症。

警告与预防措施

(一)出血风险

利伐沙班通过抑制Xa因子发挥抗凝作用，所有接受抗凝治疗的患者均需密切监测出血征象。

若出现不明原因的血红蛋白下降或血压降低，需立即排查出血部位。

(二)椎管内麻醉/腰椎穿刺风险

接受抗凝治疗的患者行椎管内麻醉或腰椎穿刺时，可能发生硬膜外或脊柱血肿，严重者可导致长期或永久性瘫痪。

术后留置硬膜外导管、合用影响止血的药物、创伤性或反复穿刺会进一步升高该风险。操作前需评估抗凝获益与出血风险，操作中及操作后需频繁监测神经功能缺损征象(如下肢麻木无力、大小便功能障碍)，一旦出现异常需立即诊断并处理。

(三)严重皮肤反应

上市后监测中发现利伐沙班治疗相关严重皮肤不良反应，包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、DRESS综合征，多发生于治疗前几周内。若出现进展性、严重的皮疹，或伴随黏膜损害的超敏反应，需立即停用利伐沙班。

(四)实验室检测干扰

利伐沙班会呈剂量依赖性延长凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)、HepTest，但这些指标不推荐用于常规监测抗凝效果。

国际标准化比值(INR)仅适用于华法林的疗效监测，不可用于评估利伐沙班的抗凝活性。

若临床确需评估利伐沙班暴露量，成人及儿童均可采用校准的定量抗Xa因子检测，检测时需考虑方法学的定量下限，目前尚未确立疗效或安全性的暴露阈值。

(五)驾驶与操作机器

利伐沙班对驾驶及操作机器的能力影响轻微，但若用药期间出现晕厥(少见)、头晕(常见)等不良反应，患者应避免驾驶或操作精密机器。

药物相互作用

目前儿童群体的相互作用数据有限，以下内容均来自成人研究，儿童用药需参考成人警告。

(一)CYP3A4与P-gp抑制剂

1、强双重抑制剂

酮康唑(400mg每日一次)、利托那韦(600mg每日两次)与利伐沙班合用时，分别使利伐沙班平均AUC升高2.6倍、2.5倍，Cmax升高1.7倍、1.6倍，药效显著增强，出血风险大幅增加，禁止合用。唑类抗真菌药(伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑)、HIV蛋白酶抑制剂(如利托那韦)均属于此类，均不建议合用。

2、单通路强抑制剂

仅强效抑制CYP3A4或P-gp其中一种消除通路的药物，对利伐沙班血浆浓度的影响较弱。

例如克拉霉素(500mg每日两次，强CYP3A4+中度P-gp抑制剂)使利伐沙班平均AUC升高1.5倍、Cmax升高1.4倍，多数患者无临床意义，但高出血风险患者(尤其合并肾功能不全者)需谨慎。

3、中度抑制剂

红霉素(500mg每日三次，中度CYP3A4+P-gp抑制剂)使利伐沙班平均AUC和Cmax均升高1.3倍，轻度肾功能不全患者合用后AUC升高1.8倍，中度肾功能不全患者合用后AUC升高2.0倍，高风险患者需谨慎。氟康唑(400mg每日一次，中度CYP3A4抑制剂)使利伐沙班平均AUC升高1.4倍、Cmax升高1.3倍，高风险患者需谨慎。

决奈达隆：现有临床数据有限，不建议与利伐沙班合用。

(二)抗凝药物

低分子肝素(40mg单剂)与利伐沙班(10mg单剂)合用时，抗Xa活性呈相加效应，对凝血试验无额外影响，低分子肝素不影响利伐沙班的药代动力学。

但与其他抗凝药(包括普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠、华法林、其他直接口服抗凝药等)合用会普遍升高出血风险，仅在抗凝转换的特定场景下允许合用，维持中心静脉/动脉导管通畅的低剂量普通肝素除外。

(三)非甾体抗炎药(NSAIDs)与抗血小板药

萘普生(500mg)与利伐沙班(15mg)合用时，未观察到有临床意义的出血时间延长，但部分患者可能出现明显的药效学反应。

阿司匹林(500mg)与利伐沙班合用时，无临床意义的药代或药效相互作用。

氯吡格雷(300mg负荷量后继以75mg维持量)与利伐沙班(15mg)无药代相互作用，但部分亚组患者出血时间显著延长，且该效应与血小板聚集、P选择素、GPIIb/IIIa受体水平无关。

合用NSAIDs(包括阿司匹林)、抗血小板药时会普遍升高出血风险，需谨慎监测。

5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)与5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，此类药物可影响血小板功能，利伐沙班临床研究中观察到合用此类药物时，各治疗组的出血事件发生率均呈数值升高，需警惕出血风险。

(四)华法林

从华法林转换为利伐沙班，或从利伐沙班转换为华法林时，凝血酶原时间/INR的升高幅度超过相加效应，个别患者INR可高达12。

转换期间，若需评估利伐沙班的药效，可检测抗Xa活性、PiCT、HepTest，这些指标不受华法林影响。华法林末次给药后第4天，所有凝血指标仅反映利伐沙班的效应。若需评估华法林的药效，需在利伐沙班谷浓度时(给药后24小时)检测INR，此时受利伐沙班的影响最小。两者无药代相互作用。

(五)CYP3A4诱导剂

强CYP3A4诱导剂利福平与利伐沙班合用时，使利伐沙班平均AUC降低约50%，药效显著减弱。其他强CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草)也可能产生类似效应，应避免合用。若必须合用，需密切监测血栓征象。

(六)其他药物

咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)、阿托伐他汀(CYP3A4+P-gp底物)、奥美拉唑(质子泵抑制剂)与利伐沙班合用时，无临床意义的药代或药效相互作用。利伐沙班不抑制也不诱导主要CYP同工酶(如CYP3A4)的活性。

不良反应

(一)最常见不良反应

出血。

(二)按系统器官分类的不良反应

血液及淋巴系统：常见贫血(含相关实验室指标异常)，少见血小板减少、血小板计数升高。

免疫系统：常见过敏反应、过敏性皮炎、血管性水肿及过敏性水肿，罕见过敏性休克。

神经系统：常见头晕、头痛，少见颅内及颅内出血、晕厥。

眼部：常见眼出血(含结膜出血)。

心血管系统：常见心动过速。

血管系统：常见低血压、血肿。

呼吸系统：常见鼻衄、咯血，罕见嗜酸性粒细胞肺炎。

胃肠道系统：常见牙龈出血、胃肠道出血(含直肠出血)、胃肠及腹痛、消化不良、恶心、便秘、腹泻、呕吐，少见肝损伤、胆红素升高、碱性磷酸酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高，罕见黄疸、胆汁淤积、肝炎(含肝细胞损伤)。

皮肤及皮下组织：常见瘙痒(含泛发性瘙痒)、皮疹、瘀斑、皮肤及皮下出血，少见荨麻疹，罕见Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、DRESS综合征。

肌肉骨骼及结缔组织：常见肢体疼痛，少见关节积血，罕见肌肉出血、骨筋膜室综合征(继发于出血)。

泌尿生殖系统：常见血尿、月经过多(成年女性<55岁时为非常常见)、肾功能异常(含肌酐、尿素升高)，罕见抗凝相关性肾病、低灌注继发的肾衰竭/急性肾损伤。

全身性及给药部位反应：常见发热、外周水肿、乏力疲劳，少见不适、局部水肿。

检查：少见乳酸脱氢酶升高、脂肪酶升高、淀粉酶升高。

损伤及操作并发症：常见术后出血(含术后贫血、伤口出血)、挫伤、伤口渗液，少见血管假性动脉瘤。

(三)儿科特有不良反应

儿科患者的安全性特征与成人整体相似，但出血事件发生率更高，且部分不良反应发生率高于成人：非常常见的不良反应包括头痛(16.7%)、发热(11.7%)、鼻衄(11.2%)、呕吐(10.7%)。

常见不良反应包括心动过速(1.5%)、胆红素升高(1.5%)，初潮后少女的月经过多发生率为6.6%，血小板减少发生率为4.6%。绝大多数儿科不良反应为轻中度。

(四)严重并发症

严重出血可继发骨筋膜室综合征、低灌注导致的急性肾损伤、抗凝相关性肾病，用药期间需警惕此类并发症。

禁忌

对以下任一情况的患者禁用利伐沙班：

对利伐沙班或本品任何辅料过敏者。

存在活动性临床显著出血者。

存在被认为具有高重大出血风险的病变或状态，包括：当前或近期胃肠道溃疡、高出血风险恶性肿瘤、近期脑或脊髓损伤、近期脑/脊髓/眼科手术、近期颅内出血、已知或疑似食管静脉曲张、动静脉畸形、血管动脉瘤、严重脊髓或颅内血管异常。

除抗凝转换的特定场景，或用于维持中心静脉/动脉导管通畅的必要剂量普通肝素外，正在合用任何其他抗凝药(包括普通肝素、低分子肝素、肝素衍生物、华法林、达比加群酯、阿哌沙班等其他口服抗凝药)。

伴凝血异常且有临床相关出血风险的肝病，包括Child-PughB级和C级肝硬化。

妊娠及哺乳期。

贮存方法

片剂：无需特殊贮存条件，不超过30℃保存即可。压碎后的片剂在水或苹果泥中可稳定保存4小时。

口服混悬用颗粒：无需特殊贮存条件，不超过30℃保存，不得冷冻。