依维莫司(Everolimus)的适应症,用法用量,注意事项

依维莫司是由瑞士诺华研发生产的mTOR抑制剂类靶向药物，通过精准调控细胞内的信号通路，抑制肿瘤细胞增殖与血管生成，同时可调节异常的细胞生长机制。临床中可用于多种实体瘤与部分非肿瘤性疾病的治疗，能延缓疾病进展，帮助患者控制病情发展。

适应症

1、激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌

依维莫司联合依西美坦，用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌女性患者。

2、神经内分泌肿瘤（NET）

依维莫司适用于治疗无法手术切除、局部晚期或转移性、进展期胰腺来源神经内分泌瘤（PNET）成人患者。

依维莫司适用于治疗无法手术切除、局部晚期或转移性、进展期、高分化、无功能性胃肠道或肺部来源神经内分泌瘤（NET）成人患者。

使用限制：本品不适用于功能性类癌瘤患者的治疗。

3、肾细胞癌（RCC）

依维莫司用于治疗舒尼替尼或索拉非尼治疗失败后的晚期肾细胞癌成人患者。

4、结节性硬化症（TSC）相关肾血管平滑肌脂肪瘤

依维莫司用于治疗无需立即接受手术、合并结节性硬化症的肾血管平滑肌脂肪瘤成人患者。

5、结节性硬化症（TSC）相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）

依维莫司片剂与依维莫司口服混悬片适用于1岁及以上合并结节性硬化症的成人及儿童患者，用于需要干预治疗、但无法根治性切除的室管膜下巨细胞星形细胞瘤。

6、结节性硬化症（TSC）相关部分性发作癫痫

依维莫司口服混悬片用于2岁及以上合并结节性硬化症的成人及儿童患者，作为部分性发作癫痫的辅助治疗。

用法用量

1、重要用药说明

依维莫司片剂与依维莫司口服混悬片为两种不同剂型。需依据适应症选择对应剂型。禁止联合使用依维莫司片剂与依维莫司口服混悬片来凑足总给药剂量。

2、激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌推荐剂量

依维莫司推荐剂量：10mg，口服，每日1次，持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

3、神经内分泌肿瘤（NET）推荐剂量

依维莫司推荐剂量：10mg，口服，每日1次，持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

4、肾细胞癌（RCC）推荐剂量

依维莫司推荐剂量：10mg，口服，每日1次，持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

5、结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤推荐剂量

依维莫司推荐剂量：10mg，口服，每日1次，持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

6、结节性硬化症相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）推荐剂量

依维莫司片剂/依维莫司口服混悬片起始推荐剂量：4.5mg/m²，口服，每日1次，持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

7、结节性硬化症相关部分性发作癫痫推荐剂量

依维莫司口服混悬片起始推荐剂量：5mg/m²，口服，每日1次，持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

8、结节性硬化症（TSC）相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）及TSC相关部分性发作癫痫

调整剂量，使谷浓度维持在5ng/mL～15ng/mL。

采用下述公式进行剂量调整：新剂量=当前剂量×（目标浓度÷当前浓度）

任意一次剂量上调，增量不得超过5mg。如需达到目标谷浓度，可能需要多次剂量滴定。

治疗全程，条件允许时应采用同一检测方法、同一实验室开展治疗药物监测。

不良反应

乳腺癌、神经内分泌肿瘤、肾细胞癌：发生率≥30%的最常见不良反应包括口腔炎、感染、皮疹、乏力、腹泻、水肿、腹痛、恶心、发热、虚弱、咳嗽、头痛、食欲下降。

结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤：发生率≥30%的最常见不良反应为口腔炎。

结节性硬化症相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤：发生率≥30%的最常见不良反应为口腔炎、呼吸道感染。

结节性硬化症相关部分性发作癫痫：发生率≥30%的最常见不良反应为口腔炎。

禁忌症

对依维莫司或其他雷帕霉素衍生物存在具有临床意义的过敏反应者，禁用依维莫司片剂/依维莫司口服混悬片。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

注意事项

1、非感染性肺炎

非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物类药物的类效应。

若患者出现非特异性呼吸道症状，需考虑非感染性肺炎诊断。鉴别诊断需包括机会性感染，例如肺孢子菌肺炎（PJP）。告知患者一旦出现新发或加重的呼吸道症状需立即就诊。

影像学提示存在非感染性肺炎改变、但症状轻微或无症状的患者，可继续用药，无需调整剂量。影像学检查往往高估临床肺炎的实际发生情况。

2～4级非感染性肺炎，根据严重程度暂停给药或永久停药。可使用糖皮质激素直至临床症状缓解。若需联用糖皮质激素或其他免疫抑制剂，应预防肺孢子菌肺炎。即使降低给药剂量，仍有发生肺炎的报道。

2、感染

依维莫司片剂/口服混悬片具有免疫抑制作用，使患者易发生细菌、真菌、病毒、原虫感染，包括机会性病原体感染。可出现局部及全身感染，包括肺炎、分枝杆菌感染、其他细菌感染、侵袭性真菌感染（曲霉病、念珠菌病、肺孢子菌肺炎等）、病毒感染（乙型肝炎病毒再激活）。部分感染病情危重（脓毒症、感染性休克、多器官功能衰竭）甚至致死。3级、4级感染最高发生率分别为10%、3%。6岁以下儿童严重感染发生率更高。

启动本品治疗前，需根治已存在的侵袭性真菌感染。监测感染相关体征与症状。依据感染严重程度暂停给药或永久停药。

如需联用糖皮质激素或其他免疫抑制剂，应开展肺孢子菌肺炎预防治疗。

3、重度过敏反应

已有使用依维莫司片剂/口服混悬片发生过敏反应的报告，包括过敏性休克、呼吸困难、潮红、胸痛、血管性水肿（气道或舌肿胀，伴或不伴呼吸障碍）。3级过敏反应最高发生率1%。发生具有临床意义的过敏反应时，永久停用本品。

4、联用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂引发血管性水肿

依维莫司片剂/口服混悬片与ACE抑制剂合用时，患者血管性水肿风险升高（气道或舌肿胀，伴/不伴呼吸受累）。随机双盲肿瘤临床试验汇总分析显示：联用ACE抑制剂+本品人群血管性水肿发生率6.8%。对照组仅联用ACE抑制剂人群为1.3%。出现血管性水肿时永久停药。

5、口腔炎

临床试验中，接受本品治疗患者口腔炎（口腔溃疡、口腔黏膜炎）发生率44%～78%。3～4级口腔炎发生率4%～9%。口腔炎大多发生于治疗前8周内。启动本品治疗时，使用不含酒精的地塞米松口服溶液含漱后吐出，可降低口腔炎发生率与严重程度。

一旦发生口腔炎，推荐使用漱口水或局部对症处理。避免使用含酒精、过氧化氢、碘、麝香草酚制剂，可能加重症状。未确诊真菌感染前，不建议使用抗真菌药物。

6、肾功能衰竭

已有服用本品患者发生肾功能衰竭（含急性肾衰），部分病例致死。用药后可见血肌酐升高、蛋白尿。3级、4级血肌酐升高最高发生率分别为2%、1%。3级、4级蛋白尿最高发生率分别为1%、0.5%。

启动治疗前评估肾功能，此后每年复查。存在肾功能衰竭高危因素患者至少每6个月监测肾功能。

7、伤口愈合障碍风险

抑制VEGF信号通路的药物可能影响伤口愈合。因此依维莫司片剂/口服混悬片可能对伤口愈合产生不良影响。

择期手术前至少停药1周。大型手术后至少2周内不得给药，直至伤口充分愈合。伤口愈合并发症消退后恢复用药的安全性尚未确立。

8、老年患者

激素受体阳性HER2阴性乳腺癌随机研究（BOLERO-2）显示：≥65岁患者末次给药28天内全因死亡率6%，＜65岁人群为2%。因不良反应永久停药比例，老年人群33%，年轻人群17%。建议密切监测，根据不良反应及时调整剂量。

9、代谢异常

用药后可出现高血糖、高胆固醇血症、高甘油三酯血症，最高发生率依次为75%、86%、73%。上述实验室指标3～4级异常最高发生率分别为15%、0.4%。非糖尿病患者基线检测空腹血糖，之后每年复查。糖尿病患者根据临床需求提高监测频率。

基线完善血脂检测，每年复查。条件允许时，启动治疗前优化血糖、血脂控制。发生3～4级代谢相关不良事件，依据严重程度暂停给药或永久停药。

10、骨髓抑制

可出现贫血、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少。上述实验室指标3～4级异常最高发生率分别为16%、2%。基线完善血常规检测。治疗首年每6个月复查，之后每年监测。依据严重程度暂停给药或永久停药。

11、疫苗接种相关感染风险、免疫应答下降

尚未研究本品治疗期间接种活疫苗的安全性。治疗期间避免使用活疫苗，避免密切接触接种活疫苗人群，防止感染风险升高。

为避免感染风险上升或疫苗免疫应答减弱，应按照美国免疫实施咨询委员会（ACIP）指南，在启动治疗前完成适龄儿童全套常规疫苗。可采用加速接种方案。

12、放射增敏效应与放疗回忆反应

患者在放疗前、放疗同期或放疗后使用本品，已有发生放射增敏、放疗回忆反应的报道，部分病例病情严重，累及皮肤及内脏（放射性食管炎、放射性肺炎）。

本品与放疗同期序贯使用时，需密切监测患者。

13、胚胎-胎儿毒性

基于动物实验与药物作用机制，妊娠期使用依维莫司片剂/口服混悬片可造成胎儿损害。动物生殖试验显示，大鼠器官形成期给药，母体暴露量低于临床10mg每日一次给药人体暴露水平时，依维莫司即可引发胚胎胎儿毒性。应告知妊娠女性胎儿潜在风险。

有生育潜能女性：治疗期间及末次给药后8周采取有效避孕措施，避免妊娠。

女性伴侣具备生育潜能的男性患者：治疗期间及末次给药后4周采取有效避孕措施。

特殊人群用药

1、妊娠

基于动物试验结果与药物作用机制，妊娠期使用依维莫司片剂/口服混悬片可造成胎儿损伤。目前仅有少量妊娠期用药个案报道，不足以评估先天畸形、流产风险。

动物试验显示，大鼠器官形成期给药，当母体药物暴露水平低于临床推荐剂量（依维莫司10mg每日口服一次）人体暴露量时，依维莫司即可诱发胚胎-胎儿毒性。需告知妊娠期女性本品对胎儿存在潜在风险。

2、哺乳期

尚无数据阐明依维莫司及其代谢产物是否分泌至人乳汁、依维莫司对母乳喂养婴儿的影响，以及药物对泌乳功能的作用。动物试验显示，依维莫司及其代谢产物可分泌至哺乳期大鼠乳汁，乳汁药物浓度为母体血清的3.5倍。

鉴于依维莫司可能对哺乳婴儿产生严重不良反应，建议女性在本品治疗期间及末次给药后2周内停止母乳喂养。

3、具备生育潜能的女性与男性

妊娠检测

具备生育潜能的女性患者，启动依维莫司片剂/口服口服混悬片治疗前需确认是否妊娠。

避孕措施

妊娠期使用本品可造成胎儿损害。

女性：具备生育潜能的女性患者，治疗期间及末次给药后8周内需采取有效避孕手段。

男性：女性伴侣具备生育潜能的男性患者，治疗期间及末次给药后4周内需采取有效避孕手段。

生育能力影响

女性：服用本品的女性患者可出现月经紊乱、继发性闭经，促黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）水平升高。据此推测，本品可能损害女性生育功能。

男性：已有男性患者用药后出现可逆性无精子症的报道。在雄性大鼠试验中，当药物暴露量与临床10mg每日给药剂量下人体AUC水平相近时，大鼠精子活力、精子数量、血浆睾酮水平及生育能力均出现下降。据此推测，本品可能损害男性生育功能。

4、儿童用药

结节性硬化症相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）1岁及以上、合并结节性硬化症、存在治疗指征但无法根治性切除SEGA的儿童患者，依维莫司片剂/口服口服混悬片的安全性与有效性已得到证实。对于1岁以下、结节性硬化症相关SEGA患儿，本品安全性与有效性尚未确立。

结节性硬化症相关部分性发作癫痫2岁及以上、合并结节性硬化症的儿童部分性发作癫痫患者，依维莫司口服口服混悬片作为辅助治疗的安全性与有效性已确立。对于2岁以下结节性硬化症相关部分性发作癫痫患儿，依维莫司片剂与口服口服混悬片用于辅助治疗的安全性、有效性尚未确立。

其他适应症

以下适应症尚未确立依维莫司片剂/口服口服混悬片在儿童人群中的安全性与有效性：

激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌。

神经内分泌肿瘤（NET）。

肾细胞癌（RCC）。

结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤。

5、老年患者

老年受试者与年轻受试者相比，安全性与疗效总体无显著差异。

6、肝功能损伤

肝功能损伤患者体内依维莫司暴露量可能升高。

乳腺癌、神经内分泌肿瘤、肾细胞癌、结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤合并肝功能损伤患者，按照推荐下调依维莫司给药剂量。

合并重度肝功能损伤（Child-PughC级）的结节性硬化症相关SEGA、结节性硬化症相关部分性发作癫痫患者，遵照推荐下调依维莫司片剂/口服口服混悬片起始剂量，并依据依维莫司谷浓度调整给药剂量。

药物相互作用

1、其他药物对依维莫司片剂/依维莫司口服混悬片的影响

强效或中效CYP3A抑制剂及P-gp抑制剂

应避免与强效CYP3A抑制剂、P-gp抑制剂联用。

与中效CYP3A抑制剂、P-gp抑制剂合用时，按照推荐方案下调依维莫司片剂/口服混悬片给药剂量。

大麻二酚口服溶液

与大麻二酚口服溶液联用时，需降低依维莫司片剂/口服混悬片给药剂量。

联用大麻二酚口服溶液会升高依维莫司体内暴露量，可能增加依维莫司不良反应发生风险。其他大麻二酚制剂对依维莫司暴露量的影响尚不明确。

强效CYP3A诱导剂及P-gp诱导剂

与强效CYP3A诱导剂、P-gp诱导剂合用时，按照推荐方案上调依维莫司片剂/口服混悬片给药剂量。

2、与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂联用的影响

依维莫司片剂/口服混悬片与ACE抑制剂联用，患者血管性水肿发生风险升高。尽量避免二者联合使用。

药物过量

尚不明确。

药代动力学

吸收

晚期实体瘤患者口服依维莫司片剂后，给药剂量5mg～70mg范围内，依维莫司血药峰浓度于服药后1～2小时达到。单次给药条件下，5mg至10mg每日给药区间内，峰浓度（Cmax）与剂量成正比。单次给药剂量≥20mg时，峰浓度增幅低于剂量增幅，但在5mg～70mg剂量区间内，药时曲线下面积（AUC）与剂量呈正比。每日一次给药，2周内可达稳态血药浓度。

结节性硬化症相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，给药剂量1.35mg/m²～14.4mg/m²区间内，依维莫司谷浓度（Cmin）大致与剂量成正比。

食物影响：健康受试者服用10mg依维莫司片剂，高脂餐（约1000千卡，脂肪55g）可使药物全身暴露量（AUC）下降22%，血药峰浓度（Cmax）下降54%。低脂餐（约500千卡，脂肪20g）可使AUC下降32%，Cmax下降42%。

健康受试者服用9mg依维莫司口服混悬片，高脂餐（约1000千卡，脂肪55g）使依维莫司AUC下降12%、Cmax下降60%。低脂餐（约500千卡，脂肪20g）使依维莫司AUC下降30%、Cmax下降50%。

相对生物利用度：依维莫司口服混悬片与依维莫司片剂的依维莫司零至无穷大时间药时曲线下面积（AUCinf）相当。口服混悬片剂型的依维莫司峰浓度（Cmax）较片剂低20%～36%。每日给药后，两种剂型预期稳态谷浓度水平相近。

分布

依维莫司全血/血浆药物浓度比值具有浓度依赖性，在5～5000ng/mL浓度区间内，比值范围为17%～73%。晚期肿瘤患者口服依维莫司片剂10mg每日一次所达到的血药浓度下，约20%的依维莫司分布于血浆。健康受试者及中度肝功能损伤患者体内，依维莫司血浆蛋白结合率约为74%。

消除

依维莫司平均消除半衰期约30小时。

代谢：依维莫司为CYP3A4底物。口服给药后，依维莫司原型是人血液中主要循环活性组分。人体血液中共检出6种主要代谢产物，包括3种单羟基代谢物、2种水解开环产物以及1种依维莫司磷脂酰胆碱结合物。上述代谢产物同样在毒理学试验动物体内检出，体外活性约为依维莫司原型的1/100。

排泄：尚未针对肿瘤患者开展专项排泄研究。合用环孢素的受试者单次给予放射性标记依维莫司3mg后，80%放射性活性经粪便回收，5%经尿液排出。粪便与尿液中均未检出药物原型。