替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)的说明书

替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)为核苷酸类逆转录酶抑制剂，用于HIV-1感染（须与其他抗逆转录病毒药联用）与慢性乙型肝炎，成人及体重至少10kg的2岁及以上儿童适用；口服每日1次。

药品名称

通用名称：替诺福韦二吡呋酯、TenofovirDisoproxilFumarate

商品名称：韦瑞德、VIREAD

适应症

1、HIV-1感染

与其他抗逆转录病毒药联合，用于成人及2岁及以上、体重至少10kg的儿童HIV-1感染的治疗。替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)不得单独用于HIV-1感染者，单药治疗可致HIV-1耐药。

2、慢性乙型肝炎

用于成人及2岁及以上、体重至少10kg的儿童慢性乙型肝炎的治疗。

作用机制

替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)为替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)的前药，本身无抗病毒活性；口服后经二酯水解转化为替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)，再由细胞内酶连续磷酸化为活性形式替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)二磷酸(TFV-DP)。

替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)二磷酸与天然底物脱氧腺苷5'-三磷酸竞争，掺入病毒DNA后导致DNA链终止，从而抑制HIV-1逆转录酶与HBV逆转录酶活性；该抑制对HBV聚合酶同样成立，是其在两类病毒中共同起效的基础。

替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)二磷酸对哺乳动物DNA聚合酶α、β及线粒体DNA聚合酶γ的抑制作用较弱，这一特征与核苷类似物的线粒体毒性相关，但并不能排除临床乳酸酸中毒的发生。

耐药：细胞培养中已选出对替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)敏感性降低的HIV-1分离株，其逆转录酶出现K65R置换，敏感性下降2至4倍；K70E置换亦由替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)选出，导致低水平敏感性降低。HBV方面，在初治、阿德福韦酯经治、拉米夫定耐药及失代偿肝病人群中累计观察至384周，出现的治疗相关氨基酸置换均未达到与耐药相关的足够频率。交叉耐药：K65R与K70E亦可见于阿巴卡韦或去羟肌苷治疗者，携带该置换的HIV-1对恩曲他滨与拉米夫定敏感性同时降低；表达3个及以上齐多夫定相关逆转录酶置换的分离株对替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)敏感性下降3.1倍。HBV各核苷类之间已观察到交叉耐药，表达rtL180M与rtM204I/V双置换的毒株对替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)敏感性下降3.4倍，表达rtA181V和/或rtN236T的毒株下降2.9至10倍。

用药前提

治疗前筛查

在开始用药前或开始用药时，检测HBV感染状态与HIV-1感染状态。所有HBV感染者在使用替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)前应接受HIV-1抗体检测，所有HIV-1感染者在使用替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)前应检测是否存在慢性乙型肝炎。检测血清肌酐、估算肌酐清除率、尿糖与尿蛋白；合并慢性肾脏病者加测血清磷。有骨密度评估指征者包括既往病理性骨折史或其他骨质疏松、骨丢失危险因素者。

监测

用药期间按临床适宜间隔复查血清肌酐、估算肌酐清除率、尿糖与尿蛋白，合并慢性肾脏病者复查血清磷。肌酐清除率低于50mL/分钟者需调整给药间隔并密切监测肾功能。HBV感染者在停药后应以临床与实验室随访方式密切监测肝功能至少数月。接受含替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)方案者若出现持续或加重的骨痛、肢体疼痛、骨折、肌肉疼痛或肌无力，应评估肾功能，以排查近端肾小管病变。

用法用量

推荐剂量

成人及体重至少35kg的2岁及以上儿童

300mg每日1次口服，不考虑进食。HIV-1与慢性乙型肝炎两个适应症的剂量相同。

体重17kg至不足35kg、能整片吞服的2岁及以上儿童

按体重8mg/kg每日1次（最大300mg），实际采用固定规格片剂，体重17kg至不足22kg给予150mg每日1次；22kg至不足28kg给予200mg每日1次；28kg至不足35kg给予250mg每日1次；体重达到35kg及以上给予300mg每日1次。定期监测体重并据此调整剂量。

体重至少10kg、无法吞服片剂的2岁及以上儿童

口服散剂8mg/kg每日1次（最大300mg），随餐服用。

按体重分档：10kg至不足12kg给予2平勺（80mg）；12kg至不足14kg给予2.5平勺（100mg）；14kg至不足17kg给予3平勺（120mg）；17kg至不足19kg给予3.5平勺（140mg）；19kg至不足22kg给予4平勺（160mg）；22kg至不足24kg给予4.5平勺（180mg）；24kg至不足27kg给予5平勺（200mg）；27kg至不足29kg给予5.5平勺（220mg）；29kg至不足32kg给予6平勺（240mg）；32kg至不足34kg给予6.5平勺（260mg）；34kg至不足35kg给予7平勺（280mg）；35kg及以上给予7.5平勺（300mg）。需定期监测体重并调整剂量。

推荐文章：替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)的用药指南

给药方式

口服给药。片剂不考虑进食时间，整片吞服。散剂随餐服用，且只能使用随附量勺量取；将粉末与2至4盎司（约60至120mL）不需咀嚼的软食（例如苹果酱、婴儿食品、酸奶）在容器中混合，混合物应立即全部服下以避免苦味，不得将散剂分散于液体中服用，因粉末即使搅拌后仍可能浮于液面。

以非空腹条件（与4盎司苹果酱同服）进行的单剂生物等效性研究中，散剂的血浆峰浓度较片剂低26%，AUC与片剂相近。

按固定给药计划服药并避免漏服，漏服可促使耐药发生。

针对特殊人群的剂量调整

1、肾功能损害（成人，肌酐清除率按理想体重即瘦体重计算）

肌酐清除率50mL/分钟及以上：300mg每24小时1次。肌酐清除率50至80mL/分钟的轻度损害无需调整剂量。

肌酐清除率30至49mL/分钟：300mg每48小时1次。

肌酐清除率10至29mL/分钟：300mg每72至96小时1次。

血液透析：300mg每7天1次，或在累计约12小时透析后给药；假定每周3次、每次约4小时的透析方案，一般相当于每周1次，且应在透析结束后给药。

肌酐清除率低于10mL/分钟且未接受血液透析者：无数据，无法给出剂量建议。

肾功能损害的儿童患者：无数据。

2、肝功能损害

无需调整剂量。

不良反应

最常见不良反应（≥10%）

皮疹（包括皮疹、瘙痒、斑丘疹、荨麻疹、水疱大疱性皮疹与脓疱性皮疹）、腹泻、头痛、疼痛、抑郁、乏力、恶心。

3级或4级实验室异常

胆固醇升高、肌酸激酶升高、血清淀粉酶升高、AST升高、ALT升高、中性粒细胞减少、空腹甘油三酯升高。

推荐文章：替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)的副作用汇总

注意事项

1、乙型肝炎停药后急性加重（见黑框警告）

HBV感染者停用包括替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)在内的抗HBV治疗后可出现乙型肝炎严重急性加重，可致肝功能失代偿与肝衰竭。停药后应以临床与实验室随访密切监测肝功能至少数月；如条件适宜，尤其在晚期肝病或肝硬化患者中，应考虑恢复抗HBV治疗。不得在未告知医务人员的情况下自行停药。

2、新发或加重肾功能损害

替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)主要经肾脏消除，已有急性肾衰竭与Fanconi综合征（肾小管损伤伴严重低磷血症）报告，须权衡潜在获益与肾毒性风险。

避免与肾毒性药物同时或近期使用，例如大剂量或多种非甾体抗炎药；已有HIV感染者在肾功能稳定状态下加用大剂量或多种非甾体抗炎药后发生急性肾衰竭的报告，部分需住院并接受肾脏替代治疗。持续或加重的骨痛、肢体疼痛、骨折、肌肉疼痛或肌无力可能是近端肾小管病变的表现，应据此评估肾功能。

3、HIV-1与HBV合并感染

因存在HIV-1耐药风险，合并感染者只能将替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)作为适宜的抗逆转录病毒联合方案的一部分使用，不得单药使用。

4、免疫重建综合征

含替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)的联合抗逆转录病毒治疗中已报告免疫重建综合征。治疗初期免疫反应恢复者可能对隐匿或残留的机会性感染产生炎症反应，需进一步评估与治疗。自身免疫性疾病亦可在免疫重建背景下出现，发生时间更不固定，可在开始治疗后数月才出现。

5、骨丢失与矿化缺陷

替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)相关骨密度变化与骨代谢标志物改变对长期骨骼健康及未来骨折风险的影响尚不清楚；脊柱与全身骨密度降低对儿童骨骼生长的长期影响，尤其是低龄儿童长期暴露的影响，尚不清楚。

钙与维生素D补充的作用未经研究，但补充可能有益。有既往病理性骨折史或其他骨质疏松、骨丢失危险因素的成人与儿童应考虑评估骨密度；怀疑骨异常时应请相应专科会诊。与近端肾小管病变相关的骨软化已有报告，表现为骨痛或肢体疼痛并可促成骨折；接受含替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)制剂者出现持续或加重的骨、肌肉症状时，应考虑近端肾小管病变继发的低磷血症与骨软化。

6、乳酸酸中毒与严重肝大伴脂肪变性

核苷类似物单用或与其他抗逆转录病毒药联用时，已报告乳酸酸中毒与严重肝大伴脂肪变性，包括致死病例。出现提示乳酸酸中毒或显著肝毒性的临床或实验室表现时应暂停替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)，后者可包括肝大与脂肪变性而转氨酶无明显升高。

7、过量

发生过量时应监测毒性表现并给予标准支持治疗。替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)可经血液透析有效清除，提取系数约54%；单次300mg后一次4小时透析约清除给药量的10%。

禁忌症

无。

特定人群

1、妊娠

替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)暴露后主要出生缺陷总体风险未见升高，未报告妊娠晚期使用替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)增加不良妊娠结局风险。妊娠期用药应登记于APR。

2、哺乳

替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)可分泌入人乳。替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)是否影响泌乳量或对乳儿产生影响尚不清楚。

用于HIV-1感染时，因存在HIV-1传播（HIV阴性婴儿）、病毒耐药（HIV阳性婴儿）及与成人相似的不良反应三重潜在风险，正在使用替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)的母亲不得哺乳。

用于HBV感染时，应综合权衡哺乳对婴儿的发育与健康获益、母亲对替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)的临床需要，以及替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)或母亲基础疾病对乳儿的潜在不良影响。

3、儿科使用

2岁以下或体重不足10kg的儿童，HIV-1感染与慢性HBV感染的安全性与有效性均尚未确立。骨密度变化对该人群长期骨骼健康与未来骨折风险的影响尚不清楚。

4、老年使用

替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上受试者，无法判断其反应是否与年轻受试者不同。老年患者选药剂量应谨慎，需考虑肝、肾、心功能减退更常见以及合并疾病或其他药物治疗更多。

5、肝功能损害

中度至重度肝功能损害的非HIV感染者单次口服300mg后，替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)药代动力学未见实质性改变，无需调整剂量。

失代偿肝病患者的经验有限，因替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)与失代偿肝病本身均可能影响肾功能，难以确定替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)在该人群肾损害中的作用

6、肾功能损害

估算肌酐清除率低于50mL/分钟的成人及需透析的终末期肾病患者需调整给药间隔。肌酐清除率30至49mL/分钟时替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)AUC为6.01±2.50µg·hr/mL，12至29mL/分钟时为15.98±7.22µg·hr/mL，均显著高于肾功能正常者。肌酐清除率低于10mL/分钟且未透析者无数据；肾功能损害的儿童无数据。

药物相互作用

替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)主要经肾脏排泄，消除途径为肾小球滤过与主动肾小管分泌，与同样经肾消除的药物可能存在竞争。替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)与替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)均不是CYP酶的底物；在远高于体内浓度（约300倍）的条件下，替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)不抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9与CYP2E1介导的体外代谢，仅见CYP1A底物代谢下降6%，基于体外结果与已知消除途径，替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)经CYP介导发生相互作用的风险较低。替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)是P-糖蛋白(P-gp)与乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，与这些转运体的抑制剂合用时吸收可能增加。

1、影响肾功能或经主动肾小管分泌排泄的药物

与经主动肾小管分泌消除的药物合用时，替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)和/或合用药物浓度可能升高，例如阿昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、氨基糖苷类（例如庆大霉素）以及大剂量或多种非甾体抗炎药；降低肾功能的药物亦可使替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)浓度升高。应避免与肾毒性药物同时或近期使用。

2、含替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)的其他制剂与阿德福韦酯

不得与含替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)的其他制剂合用。治疗慢性乙型肝炎时不得与阿德福韦酯(HEPSERA)联用。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)的口服生物利用度在空腹状态下约为25%。HIV-1感染者空腹单次口服300mg后，达峰时间1.0±0.4小时，Cmax为0.30±0.09µg/mL，AUC为2.29±0.69µg·hr/mL。

食物：高脂餐后服用300mg片剂，替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)AUC0–∞升高约40%，Cmax升高约14%；轻食不影响药代动力学；食物使达峰时间延迟约1小时。进食状态下每日1次300mg多次给药后，Cmax为0.33±0.12µg/mL，AUC为3.32±1.37µg·hr/mL。

2、分布

程度：静脉给予1.0mg/kg与3.0mg/kg后，稳态分布容积分别为1.3±0.6L/kg与1.2±0.4L/kg。替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)是否分布入脑组织、乳汁中的量在说明书中未量化。

血浆蛋白结合率：在0.01至25µg/mL浓度范围内，与人血浆蛋白结合低于0.7%，与血清蛋白结合低于7.2%。

3、消除

代谢：替诺福韦二吡呋酯与替诺福韦均不是CYP酶的底物，未见CYP介导的代谢。

消除途径：静脉给药后72小时内约70%至80%以原形经尿排出；单次口服后终末消除半衰期约17小时；每日1次300mg多次口服（进食状态）后24小时内尿中回收给药量的32±10%。

替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)经肾小球滤过与主动肾小管分泌共同消除。过量时替诺福韦(Tenofovir Disoproxil Fumarate)可经血液透析有效清除，提取系数约54%，单次300mg后4小时透析约清除给药量的10%。

半衰期：单次口服后约17小时。

储存要求

25°C，允许在15°C至30°C之间波动。

采用防儿童开启包装；口服散剂为每瓶60g，配防儿童开启盖并附量勺。