​马来酸奈拉替尼片(Neratinib)的说明书

马来酸奈拉替尼片(Neratinib)是一种强效、选择性、不可逆的HER2/EGFR酪氨酸激酶抑制剂，适用于HER2阳性早期乳腺癌扩展辅助治疗，以及晚期或转移性HER2阳性乳腺癌联合卡培他滨治疗，治疗中需重点监测腹泻与肝毒性。

药品名称

通用名称：马来酸奈拉替尼片、Neratinib

商品名称：Nerlynx

适应症

乳腺癌扩展辅助治疗

单药用于成人HER2阳性、早期乳腺癌的扩展辅助治疗，适用于已接受曲妥珠单抗辅助治疗的患者。亚组分析提示，对于激素受体阳性疾病患者、接受序贯曲妥珠单抗辅助治疗的患者，以及在随机分组后1年内完成曲妥珠单抗辅助治疗的患者，马来酸奈拉替尼片(Neratinib)对无侵袭性疾病生存期的影响可能更大。

对于接受曲妥珠单抗联合化疗后的早期HER2阳性乳腺癌患者，马来酸奈拉替尼片(Neratinib)可作为扩展辅助治疗的一种选择；若在完成曲妥珠单抗治疗后1年内开始马来酸奈拉替尼片(Neratinib)治疗，潜在获益似乎最大。

晚期或转移性乳腺癌

与卡培他滨联合用于成人晚期或转移性HER2阳性乳腺癌，适用于在转移阶段已接受≥2种既往抗HER2方案的患者。

在临床实践指南中，马来酸奈拉替尼片(Neratinib)联合卡培他滨被推荐为若干潜在三线治疗选择之一，用于晚期HER2阳性乳腺癌在既往2种抗HER2方案治疗期间或之后进展的患者。

作用机制

强效、选择性、不可逆的HER2、HER4和EGFR酪氨酸激酶抑制剂。降低EGFR和HER2磷酸化。抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K/Akt）通路的下游信号传导。

一般原用药则

治疗前筛查

在开始马来酸奈拉替尼片(Neratinib)治疗前，测量总胆红素、AST、ALT和碱性磷酸酶。

在开始马来酸奈拉替尼片(Neratinib)治疗前，对有生育潜能的女性进行妊娠试验。

患者监测

在马来酸奈拉替尼片(Neratinib)治疗的前3个月每月测量肝功能试验，之后在治疗期间每3个月测量一次，并根据临床指征进行检测。

在马来酸奈拉替尼片(Neratinib)治疗期间监测患者是否发生腹泻，并根据需要使用止泻药治疗。

预用药与预防

为尽量减少治疗相关腹泻的发生率和严重程度，对于不采用剂量递增方法的患者，推荐使用洛哌丁胺进行止泻预防，从马来酸奈拉替尼片(Neratinib)第一剂开始，并持续至治疗的前56天。生产商建议：第1–2周（第1–14天）每日3次、每次洛哌丁胺盐酸盐4mg；第3–8周（第15–56天）每日2次、每次4mg；从第9周起至马来酸奈拉替尼片(Neratinib)停药前，按需每次4mg；洛哌丁胺盐酸盐每日剂量不应超过16mg。治疗前56天后，应调整洛哌丁胺剂量以维持每日1–2次排便。

用法用量

给药方式

口服给药。每日一次随餐，每天在同一时间服用。

整片吞服；不要咀嚼、压碎或掰开。

推荐剂量

成人乳腺癌

早期乳腺癌的扩展辅助治疗

每日一次240mg，持续给药最多1年或直至疾病复发；在完成曲妥珠单抗辅助治疗后开始马来酸奈拉替尼片(Neratinib)。

可考虑进行2周剂量递增，以尽量减少腹泻风险。剂量递增方案为：第1周（第1–7天）每日120mg，即三片40mg片剂；第2周（第8–14天）每日160mg，即四片40mg片剂；第3周及以后每日240mg，即六片40mg片剂。

晚期或转移性乳腺癌

在21天周期的第1–21天每日一次240mg，联合卡培他滨750mg/m2，每日两次，在21天周期的第1–14天给药。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

可考虑进行2周剂量递增，以尽量减少腹泻风险。剂量递增方案为：第1周（第1–7天）每日120mg，即三片40mg片剂；第2周（第8–14天）每日160mg，即四片40mg片剂；第3周及以后每日240mg，即六片40mg片剂。

推荐文章：马来酸奈拉替尼片(Neratinib)的用药指南

剂量调整

1、针对不良反应的剂量调整

不良效应可能需要暂时中断和/或降低剂量或永久停药。

对于持续2级或以上且未恢复至0–1级或基线的不良效应患者，以及任何需要治疗延迟超过3周的毒性患者，应停止治疗；对于不能耐受每日一次120mg剂量的患者，也建议停止治疗。

（1）单药治疗

剂量递减：首次减量时，以每日200mg重新开始；第二次减量时，以每日160mg重新开始；第三次减量时，以每日120mg重新开始。

腹泻：若为1级（低于基线每日排便<4次），或2级（高于基线每日排便4–6次）持续≤5天，或3级（高于基线每日排便≥7次、大便失禁、需要住院、限制自我照护日常生活活动）持续≤2天，应调整止泻治疗、调整饮食并维持约2L/天液体摄入以避免脱水；一旦腹泻缓解至≤1级，在随后每次马来酸奈拉替尼片(Neratinib)给药时开始洛哌丁胺盐酸盐4mg。若任何级别伴有额外复杂特征，或2级尽管接受最佳内科治疗仍持续>5天，或3级尽管接受最佳内科治疗仍持续>2天，应暂停治疗、调整饮食并维持约2L/天液体摄入以避免脱水；若腹泻在1周内缓解至≤1级，按原剂量恢复马来酸奈拉替尼片(Neratinib)；若超过1周才缓解至≤1级，按降低后的剂量恢复马来酸奈拉替尼片(Neratinib)；事件缓解至≤1级或基线后，在随后每次马来酸奈拉替尼片(Neratinib)给药时开始洛哌丁胺盐酸盐4mg。4级（危及生命的腹泻或需要紧急干预）应永久停药。若每日120mg剂量下再次出现2级或以上腹泻，应永久停药。

肝毒性：若为3级ALT或AST（>5–20×正常上限）或3级胆红素（>3–10×正常上限），应暂停治疗直至恢复至≤1级并评估其他原因；若3周内恢复至≤1级，按下一个较低剂量水平恢复马来酸奈拉替尼片(Neratinib)；若一次减量后3级肝毒性复发，永久停药。若为4级ALT或AST（>20×正常上限）或4级胆红素（>10×正常上限），永久停药并评估其他原因。

其他不良反应：3级应暂停治疗；若不良效应在3周内缓解至≤1级或基线，按下一个较低剂量水平恢复；4级应永久停药。

（2）联合卡培他滨治疗

如果马来酸奈拉替尼片(Neratinib)与卡培他滨联合用药时发生不良反应，应相应调整剂量。由于卡培他滨以150mg或500mg片剂供应，建议将减量后的每日两次剂量向下取整至最接近的500mg或150mg的倍数。如果患者体表面积>2m²，卡培他滨mg/m²给药可采用研究中心的常规标准。必要时经静脉维持液体摄入。

剂量递减：首次减量时，以每日160mg重新开始；第二次减量时，以每日120mg重新开始。

腹泻：若为1级（低于基线每日排便<4次），或2级（高于基线每日排便4–6次）持续≤5天，或3级（高于基线每日排便≥7次、大便失禁、需要住院、限制自我照护日常生活活动）持续≤2天，继续马来酸奈拉替尼片(Neratinib)和卡培他滨全剂量；调整止泻治疗、调整饮食并维持约2L/天液体摄入以避免脱水；一旦腹泻缓解至≤1级或基线，在随后每次马来酸奈拉替尼片(Neratinib)给药时开始洛哌丁胺盐酸盐4mg。若为持续性/不可耐受的2级持续>5天，或3级持续>2天，应暂停马来酸奈拉替尼片(Neratinib)和卡培他滨直至恢复至≤1级或基线；若1周内恢复，两药按原剂量恢复；若1–3周内恢复，马来酸奈拉替尼片(Neratinib)按降低剂量恢复并继续卡培他滨原剂量；同时调整止泻治疗、调整饮食并维持约2L/天液体摄入以避免脱水。若为4级（危及生命的腹泻或需要紧急干预），应暂停马来酸奈拉替尼片(Neratinib)和卡培他滨直至恢复至≤1级或基线；若1周内恢复，两药按原剂量恢复；若1–3周内恢复，将马来酸奈拉替尼片(Neratinib)减至160mg并维持卡培他滨原剂量；若事件第二次发生且马来酸奈拉替尼片(Neratinib)尚未减量，将马来酸奈拉替尼片(Neratinib)减至160mg并维持卡培他滨原剂量；若马来酸奈拉替尼片(Neratinib)已经减量，将卡培他滨减至550mg/m2每日两次并维持马来酸奈拉替尼片(Neratinib)原剂量；若后续事件发生，以马来酸奈拉替尼片(Neratinib)或卡培他滨交替方式减至下一个较低剂量水平；一旦事件缓解至≤1级或基线，在随后每次马来酸奈拉替尼片(Neratinib)给药时开始洛哌丁胺盐酸盐4mg。

肝毒性：若为3级ALT或AST（>5–20×正常上限）或3级胆红素（>3–10×正常上限），应暂停马来酸奈拉替尼片(Neratinib)直至恢复至≤1级并评估其他原因；若3周内恢复至≤1级，按下一个较低剂量水平恢复马来酸奈拉替尼片(Neratinib)；若减量后3级肝毒性复发，永久停用马来酸奈拉替尼片(Neratinib)。若为4级ALT或AST（>20×正常上限）或4级胆红素（>10×正常上限），永久停用马来酸奈拉替尼片(Neratinib)并评估其他原因。

其他不良反应：3级应暂停马来酸奈拉替尼片(Neratinib)；若不良效应在3周内缓解至≤1级或基线，按下一个较低剂量水平恢复治疗；4级应永久停用马来酸奈拉替尼片(Neratinib)。

2、针对特殊人群的剂量调整

（1）肝功能损害

轻度或中度既存肝功能损害（Child-PughA级或B级）：无需调整剂量。

重度既存肝功能损害（Child-PughC级）：初始剂量降至每日一次80mg。

（2）肾功能损害

无需调整剂量。

（3）老年患者

尚无特定剂量调整。

不良反应

常见不良反应

单药治疗（≥5%）：腹泻、恶心、腹痛、腹胀、疲劳、呕吐、皮疹、口腔炎、食欲减退、指甲疾病、皮肤干燥、肌肉痉挛、鼻出血、体重下降、AST或ALT升高、尿路感染、消化不良。

联合卡培他滨（≥5%）：腹泻、恶心、呕吐、食欲减退、便秘、疲劳、体重下降、头晕、背痛、关节痛、尿路感染、上呼吸道感染、腹胀、肾功能损害、肌肉痉挛。

推荐文章：马来酸奈拉替尼片(Neratinib)的副作用汇总

注意事项

1、腹泻

与脱水、低血压和肾功能损害相关的严重腹泻；一般发生在治疗第一个月内。3级或以上腹泻的中位发生时间为8天。3级或以上腹泻的中位累积持续时间为5天。

对于不采用剂量递增方法的患者，推荐在马来酸奈拉替尼片(Neratinib)治疗初始56天内使用洛哌丁胺进行止泻预防。第56天后，调整洛哌丁胺以维持每日1–2次排便，并根据临床指征考虑其他止泻药。

可考虑采用2周剂量递增作为腹泻管理的替代方法。监测患者是否发生腹泻；必要时使用适当治疗，例如止泻药、补液。

如果发生3级或4级腹泻，或任何严重程度的腹泻并伴有脱水、发热或中性粒细胞减少，应根据临床指征进行粪便培养。此外，对发生3级或以上腹泻的患者评估肝功能试验。

如果发生腹泻，可能需要暂时中断、降低剂量或停用马来酸奈拉替尼片(Neratinib)。

2、肝毒性

ALT或AST浓度升高。在基线、治疗前3个月每月、之后每3个月以及根据临床指征监测肝功能试验，包括ALT、AST、总胆红素和碱性磷酸酶浓度。对于发生3级或以上腹泻或肝毒性体征/症状（如乏力加重、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多）的患者，也应评估肝功能试验。

如果发生3级或4级血清ALT或AST或胆红素升高，可能需要暂时中断，随后降低剂量或停用马来酸奈拉替尼片(Neratinib)；同时应考虑肝毒性的其他原因。

3、胎儿/新生儿发病率和死亡率

根据作用机制和动物研究结果，可能造成胎儿伤害；动物中已证实胚胎胎儿毒性和致畸性。在雄性幼仔中观察到对长期记忆的影响。

治疗期间避免妊娠。如果在妊娠期间使用或患者怀孕，应告知潜在胎儿风险。有生育潜能的女性在马来酸奈拉替尼片(Neratinib)治疗期间及停药后≥1个月内使用有效避孕措施。女性伴侣的男性在马来酸奈拉替尼片(Neratinib)治疗期间及末次剂量后3个月内使用有效避孕方法。

禁忌症

对马来酸奈拉替尼片(Neratinib)或任何辅料过敏。

特定人群

1、妊娠

可能造成胎儿伤害。在药物治疗前，需进行妊娠检查。如果怀孕或计划怀孕，应告知医生。

2、哺乳

尚不知道马来酸奈拉替尼片(Neratinib)或其代谢物是否分布到人乳中。对哺乳婴儿和泌乳量的影响也未知。

治疗期间及停药后≥1个月内停止哺乳。

3、有生育潜能的女性与男性

建议有生育潜能的女性在马来酸奈拉替尼片(Neratinib)治疗期间及停药后≥1个月内使用有效避孕措施。作为此类女性伴侣的男性在马来酸奈拉替尼片(Neratinib)治疗期间及末次剂量后3个月内使用有效避孕方法。

4、儿科使用

安全性和有效性尚未确立。

5、老年使用

与较年轻成人相比，≥65岁接受马来酸奈拉替尼片(Neratinib)单药治疗早期乳腺癌的患者因不良反应停用马来酸奈拉替尼片(Neratinib)的发生率更高，但严重不良反应（如呕吐、腹泻、肾功能衰竭、脱水）的发生率相似。

≥65岁接受马来酸奈拉替尼片(Neratinib)联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的患者中观察到的严重不良反应与较年轻成人相似。

6、肝功能损害

轻度或中度既存肝功能损害（Child-PughA级或B级）：峰血浆浓度和全身暴露未显著改变。无需调整剂量。

重度既存肝功能损害（Child-PughC级）：峰血浆浓度和全身暴露显著增加。需要调整剂量。

7、肾功能损害

对马来酸奈拉替尼片(Neratinib)药代动力学无临床重要影响。无需调整剂量。

药物相互作用

马来酸奈拉替尼片(Neratinib)主要经CYP3A4代谢，较少经含黄素单加氧酶（FMO）代谢。

1、影响肝微粒体酶的药物和食物

强效或中效CYP3A4抑制剂：可能增加马来酸奈拉替尼片(Neratinib)的全身暴露并增加不良效应风险。避免与强效或中效CYP3A4抑制剂合用。中效CYP3A4抑制剂未专门研究，但应考虑具有临床重要药代动力学相互作用的可能性。

强效或中效CYP3A4诱导剂：可能降低马来酸奈拉替尼片(Neratinib)及其活性代谢物的全身暴露，降低马来酸奈拉替尼片(Neratinib)疗效。避免与强效或中效CYP3A4诱导剂合用。中效CYP3A4诱导剂未专门研究，但应考虑具有临床重要药代动力学相互作用的可能性。

2、P-糖蛋白和中效CYP3A4双重抑制剂

可能增加马来酸奈拉替尼片(Neratinib)的全身暴露并增加不良效应风险。避免与P-糖蛋白和中效CYP3A4双重抑制剂合用。

3、P-糖蛋白转运系统底物

可能存在药代动力学相互作用，使底物的全身暴露增加。对于某些P-糖蛋白底物，若浓度轻微变化即可导致严重不良反应，在与马来酸奈拉替尼片(Neratinib)合用时监测这些底物的不良反应。

4、影响胃酸度的药物

与升高胃pH的药物可能存在药代动力学相互作用，导致马来酸奈拉替尼片(Neratinib)口服生物利用度降低和疗效降低。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：口服给药后，马来酸奈拉替尼片(Neratinib)及其主要活性代谢物（M3、M6、M7）的峰血浆浓度和AUC约在2–8小时达到。每日一次给予马来酸奈拉替尼片(Neratinib)40–400mg后，全身暴露以低于比例的方式增加；平均蓄积比为1.14。

食物：与高脂餐同服可使马来酸奈拉替尼片(Neratinib)峰血浆浓度和AUC分别增加70%和120%。与标准早餐同服可使马来酸奈拉替尼片(Neratinib)峰血浆浓度和AUC分别增加20%和10%。

特殊人群：重度肝功能损害（Child-PughC级）个体中，峰血浆浓度和AUC分别增加173%和181%。轻度或中度肝功能损害（Child-PughA级或B级）未显著影响全身暴露。肾功能损害中未研究药代动力学；然而，马来酸奈拉替尼片(Neratinib)不经尿液大量消除。年龄、性别和种族未显著影响药代动力学。

2、分布

范围：尚不知道是否分布到人乳中。

血浆蛋白结合：>99%，主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合，与浓度无关。

3、消除

代谢：主要经CYP3A4代谢，较少经FMO代谢，生成活性吡啶N-氧化物（M3）、N-去甲基（M6）、二甲胺N-氧化物（M7）和双-N-氧化物（M11）代谢物。

消除途径：经粪便消除，约占回收剂量的97%；经尿液消除，占1.1%。

半衰期：马来酸奈拉替尼片(Neratinib)，14.6小时。M3，21.6小时。M6，13.8小时。M7，10.4小时。

储存要求

片剂：20℃至25℃，允许在15℃至30℃之间短时波动。