乐伐替尼治疗期间不良事件的类型和管理

根据III期试验的结果，乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）等多种口服多靶点激酶抑制剂（MKI）现已被批准用于晚期甲状腺癌。这类MKI的安全性比较独特，服药期间可能会发生严重的不良事件。在乐伐替尼治疗期间，需要深入了解与乐伐替尼相关的不良事件，全面评估对不良事件及其管理（包括停药和剂量减少等）。研究人员根据全球和日本临床试验的数据，重点讨论了乐伐替尼相关的常见不良事件管理。

乐伐替尼治疗期间观察到的各种不良事件，与靶向VEGF信号传导途径的其他多靶点激酶抑制剂（MKI）类似。最常见的不良事件包括高血压、腹泻、疲劳、手足综合征和蛋白尿。以下讨论在乐伐替尼治疗期间可能出现的不良事件的特征，以及管理这些不良事件的常用策略：剂量减少，治疗中断，支持性药物治疗和停止治疗等等。

高血压

因为VEGF信号传导途径通过产生一氧化氮和增强血管生成来影响血管阻力，所以VEGF抑制剂（包括索拉非尼、凡德他尼、卡博替尼和乐伐替尼）经常伴发高血压。

一项全球性、随机、双盲、III期研究（SELECT）比较乐伐替尼与安慰剂治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌的作用。乐伐替尼组的中位无进展生存期（18.3对3.6个月;p<0.001）和总体反应率（64.8％对1.5％;p<0.001）显著优于安慰剂组。

在SELECT试验中，日本患者发生高血压事件的频率较高。日本患者中任何级别的高血压发生率为86.7％，≥3级高血压发生率为80.0％，而一般人群中任何级别高血压的发生率为67.8％，≥3级高血压发生率为41.8％。乐伐替尼组患者高血压总发生率略高于DECISION试验中索拉非尼组（任何级别高血压发生率为40.6％；≥3级高血压发生率为9.7％）。SELECT试验中高血压的发生相对较早，中位至发生时间为2.3周，而日本患者中为8天。

值得一提的是，治疗期间高血压与5.9个月的中位无进展生存优势相关（风险比0.59[95％CI 0.39-0.88];P=0.009）。鉴于高血压早发，发生率高，基线血压应<140/90 mmHg，且至少在治疗的前几周应在家中和随访时定期测量血压。在SELECT研究中，确认收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg的患者给予降压药物并每2周监测一次。收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg的患者，控制症状，减少乐伐替尼剂量。

根据高血压的严重程度，研究人员制定了针对乐伐替尼治疗期间高血压的管理计划。患者应在家中每天早晨同一时间测量血压。当检测到血压升高时，间隔5分钟以上重新测量一次。如果重新测量血压仍然升高，则应开始使用降压药。根据高血压管理指南，血压≥140/90 mmHg或舒张压>90 mmHg的患者应开始使用降压药。治疗多靶点激酶抑制剂（MKI）诱导的高血压通常用血管紧张素II受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和钙通道阻滞剂。在这种情况下，建议使用血管紧张素II受体阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂作为一线治疗，因为它们具有肾脏保护作用。如果单药治疗降压作用不足，考虑增加降压药的剂量或开始使用钙通道阻滞剂联合治疗。

如果虽采用降压治疗，收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg，应该中断乐伐替尼治疗直至血压降低，然后可以较低剂量继续乐伐替尼治疗。

腹泻

腹泻是所有多靶点激酶抑制剂（MKI）均较常见的胃肠道毒性表现。在SELECT试验中，日本患者中任何级别的腹泻发生率为60％。腹泻一般较轻微，严重程度为1级或2级。需要支持性治疗来预防脱水，应考虑使用洛哌丁胺等止泻药。地芬诺酯（diphenoxylate）和阿托品（atropine、Lomotil）和布地奈德（budesonide）也是治疗腹泻的有效方法（日本未批准）。3级或4级腹泻需要停药，之后可能需要减少乐伐替尼剂量。在服用利尿剂治疗高血压的患者中，应注意避免脱水的发生。

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