拉罗替尼口服液 药品名：Vitrakvi 通用名：拉罗替尼 英文名：larotrectinib 全部名称：Vitrakvi、拉罗替尼口服液、larotrectinib 药品简述 Larotrectinib 是一种激酶抑制剂。VITRAKVI(larotrectinib) 胶囊和口服液使用硫酸 larotrectinib 制备。硫酸 larotrectinib 的分子式为C21H24F2N6O6S，分子量为526.51 g/mol（硫酸盐）和428 g/mol0.44 g/mol（游离碱）。化学名称为 (3 S)-N-{5-[(2 R)-2-（2,5-二氟苯基）-1-吡咯烷基] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶-3-基}-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺硫酸盐。 硫酸 Larotrectinib 的化学结构如下： 硫酸 Larotrectinib 为类白色至粉红色固体，无吸湿性。larotrectinib在37℃下的水溶性具有 pH 依赖性（根据 USP 溶解度描述术语，在pH 1.0下易溶，在pH 6.8下易溶）。 VITRAKVI(larotrectinib) 胶囊和口服液供口服使用。每粒胶囊含25或100 mg larotrectinib（分别为30.7和 123 mg 硫酸larotrectinib）硬胶囊。胶囊由明胶、二氧化钛和食用油墨组成。 口服液含20 mg/mL larotrectinib（24.6 mg/mL硫酸larotrectinib）及以下非活性成分：纯化水、HPD、蔗糖、甘油、山梨醇、柠檬酸、磷酸钠、柠檬酸钠二水合物、丙二醇和矫味剂。用尼泊金甲酯和山梨酸钾保存。 剂型和规格 1、胶囊 a、25 mg：白色不透明硬明胶胶囊，2号，胶囊体印有蓝色“BAYER”十字和“25 mg”字样。25 mg larotrectinib相当于30.7 mg硫酸larotrectinib。 b、100 mg：白色不透明硬明胶胶囊，0号，胶囊体印有蓝色“BAYER”十字和“100 mg”字样。100 mg larotrectinib相当于 123 mg 硫酸larotrectinib。 2、口服溶液 20 mg/mL：澄清黄色至橙色溶液。20 mg/mL larotrectinib相当于24.6 mg/mL硫酸larotrectinib。 适应症 VITRAKVI 适用于治疗符合以下条件的成人和儿童实体瘤患者： 1、携带神经营养受体酪氨酸激酶 (NTRK) 基因融合且无已知的获得性耐药突变； 2、转移或手术切除可能导致严重疾病； 3、无满意的替代治疗或治疗后进展。 根据 FDA 批准的试验选择患者进行治疗 [参见用法用量]。 基于总缓解率和缓解持续时间，该适应症获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。 用法用量 基于肿瘤标本中存在 NTRK 基因融合，选择接受 VITRAKVI 治疗的患者。FDA批准的检测信息可参见http://www.fda.gov/companiondiagnostics. 1、推荐剂量 a、体表面积至少为1.0米-平方 VITRAKVI 的推荐剂量为 100 mg 口服给药，每日两次，与或不与食物同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 b、体表面积小于1.0米的儿童患者的推荐剂量-平方 VITRAKVI 的推荐剂量为100 mg/m 2，口服，每日两次，与或不与食物同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 2、针对不良反应的剂量调整 对于3级或4级不良反应： a、停用VITRAKVI，直至不良反应消退或改善至基线或1级。如果在4周内消退，则在下一次剂量调整时恢复给药。 b、如果不良反应在4周内未消退，则永久停用VITRAKVI。 针对不良反应的 VITRAKVI 推荐剂量调整见表1。 3次剂量调整后无法耐受 VITRAKVI 的患者永久停用VITRAKVI。 3、与强效 CYP3A4 抑制剂联合给药时的剂量调整 避免强效 CYP3A4 抑制剂与 VITRAKVI 同时给药。如果无法避免同时给予强效 CYP3A4 抑制剂，则将 VITRAKVI 剂量降低50%。停用抑制剂3-5个消除半衰期后，重新开始服用 CYP3A4 抑制剂前服用的 VITRAKVI 剂量 [参见药物相互作用]。 4、与强效 CYP3A4 诱导剂联合给药的剂量调整 避免强效 CYP3A4 诱导剂与 VITRAKVI 同时给药。如果无法避免与强效 CYP3A4 诱导剂联合给药，则将 VITRAKVI 剂量加倍。诱导剂停用3-5个消除半衰期后，在开始 CYP3A4 诱导剂治疗前恢复 VITRAKVI 给药 [参见药物相互作用]。 5、肝损害患者的剂量调整 中度 (Child-Pugh B) 至重度 (Child-Pugh C) 肝损害患者将 VITRAKVI 的起始剂量降低50%[见特殊人群用药]。 6、给药 VITRAKVI 胶囊或口服液可互换使用。 请勿在下次计划给药后6小时内补服漏服的剂量。 如果服用一剂 VITRAKVI 后发生呕吐，请在计划时间服用下一剂。 胶囊 用水整粒吞服胶囊。请勿咀嚼或压碎胶囊。 口服溶液 a、将玻璃瓶装 VITRAKVI 口服液储存在冰箱中。首次开瓶90天后，丢弃任何未使用的 VITRAKVI 口服溶液。 b、在制备用于给药的口服剂量之前，请参阅使用说明书。 禁忌症 无 警告和注意事项 1、神经毒性 在接受 VITRAKVI 的176例患者中，53%的患者发生任何级别的神经系统不良反应，包括分别有6%和0.6%的患者发生的3级和4级神经系统不良反应 [参见不良反应 (6.1)]。大多数 (65%) 神经系统不良反应发生在治疗的前3个月内（范围：1天至2.2年）。3级神经系统不良反应包括谵妄 (2%)、构音障碍 (1%)、 头晕 (1%)、步态障碍 (1%) 和感觉异常 (1%)。1例患者发生了4级脑病 (0.6%)。导致剂量调整的神经系统不良反应包括头晕 (3%)、步态障碍 (1%)、谵妄 (1%)、记忆受损 (1%) 和震颤(1%) . 告知患者和看护人 VITRAKVI 的这些风险。建议患者如果出现神经系统不良反应，不要驾驶或操作危险机械。根据严重程度暂停或永久停用VITRAKVI。如果暂停给药，则在恢复给药时调整 VITRAKVI 剂量 [参见用法用量]。 2、肝毒性 在接受 VITRAKVI 的176例患者中，45%发生了任何级别的转氨酶升高，包括6%的患者发生的3级 AST 或 ALT 升高 [参见不良反应]。1例患者 (0.6%) 发生4级 ALT 升高。至下列事件的中位时间AST 升高发生时间为2个月（范围：1个月至2.6年）。至发生 ALT 升高的中位时间为2个月（范围：1个月至1.1年）。分别有4%和6%的患者发生导致剂量调整的 AST 和 ALT 升高。AST或 ALT 升高导致2%的患者永久停药。 在治疗的第一个月，每2周监测一次肝脏检查（包括 ALT 和AST），此后每月监测一次，并根据临床指征进行监测。根据严重程度暂停或永久停用VITRAKVI。如果暂停给药，则在恢复给药时调整 VITRAKVI 剂量 [参见用法用量]。 3、胚胎-胎仔毒性 根据携带导致 TRK 信号传导变化的先天性突变人类受试者的文献报告、动物研究结果及其作用机制，孕妇使用 VITRAKVI 可能会对胎儿造成伤害。大鼠和兔接受 Larotrectinib 给药后的畸形发生率分别为临床剂量 100 mg 每日两次给药后的11和0.7倍。告知女性对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在治疗期间和 VITRAKVI 末次给药后1周内采取有效的避孕方法 [见特殊人群用药]。 不良反应 1、最常见的不良反应 (≥20%) 按发生频率降序排列为疲乏、恶心、头晕、呕吐、贫血、AST升高、咳嗽、ALT升高、便秘和腹泻。 2、最常见的严重不良反应 (≥2%) 为发热、腹泻、脓毒症、腹痛、脱水、蜂窝织炎和呕吐。51%的患者发生3级或4级不良反应；37%的患者发生导致给药中断或减量的不良反应，13%的患者因不良反应永久停用VITRAKVI。 3、导致停用 VITRAKVI 的最常见不良反应（各1-2%）为脑水肿、肠穿孔、心包积液、胸腔积液、小肠梗阻、脱水、疲乏、ALT升高、AST升高、肠外瘘、淀粉酶升高、脂肪酶升高、肌无力、腹痛、乏力、食欲下降、呼吸困难、低钠血症、黄疸、晕厥、呕吐、急性髓性白血病和恶心。 4、导致剂量调整（中断或降低）的最常见不良反应 (≥3%) 为 ALT 升高 (6%)、AST升高 (6%) 和头晕 (3%)。大多数 (82%) 导致剂量调整的不良反应发生在暴露的前三个月。 5、≥10%的患者发生的 VITRAKVI 不良反应和≥5%的患者较基线恶化的实验室检查异常总结分别见表2和表3。 药物相互作用 1、其他药物对 VITRAKVI 的影响 a、强效 CYP3A4 抑制剂 VITRAKVI 与强效 CYP3A4 抑制剂联合给药可能增加 larotrectinib 血浆浓度，导致不良反应发生率升高。避免 VITRAKVI 与强效 CYP3A4 抑制剂（包括葡萄柚或葡萄柚汁）同时给药。如果无法避免与强效 CYP3A4 抑制剂联合给药，则根据建议调整 VITRAKVI 剂量 [见用法用量]。 b、强效 CYP3A4 诱导剂 VITRAKVI 与强效 CYP3A4 诱导剂联合给药可能降低 larotrectinib 的血浆浓度，从而降低 VITRAKVI 的疗效 [见临床药理学 (12.3)]。避免 VITRAKVI 与强效 CYP3A4 诱导剂（包括圣约翰草）联合给药。如果无法避免与强效 CYP3A4 诱导剂联合给药，则根据建议调整 VITRAKVI 剂量 [见用法用量]。 2、VITRAKVI 对其他药物的影响 敏感的 CYP3A4 底物 VITRAKVI 与敏感的 CYP3A4 底物联合给药可能增加其血浆浓度，从而增加不良反应的发生率或严重程度。避免 VITRAKVI 与敏感 CYP3A4 底物联合给药。如果无法避免同时给予这些敏感的 CYP3A4 底物，则监测患者是否出现这些药物的不良反应增加。 特殊人群用药 1、妊娠 风险总结 根据携带导致 TRK 信号传导变化的先天性突变人类受试者的文献报告、动物研究结果及其作用机制，孕妇使用 VITRAKVI 可能会对胚胎-胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用 VITRAKVI 的可用数据。 妊娠大鼠和家兔在器官形成期接受 larotrectinib 给药导致畸形的母体暴露量分别为 100 mg 每日两次临床剂量下的11和0.7倍（见数据）。告知孕妇对胎儿的潜在风险。 在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。 数据 人体数据 已发表的 TRK 通路蛋白先天性突变个体报告表明，TRK介导的信号转导降低与肥胖、发育迟缓、认知障碍、对疼痛不敏感和无汗相关。 动物数据 Larotrectinib 可穿过动物胎盘。在器官形成期间对妊娠大鼠给药的胚胎-胎仔发育研究中，Larotrectinib在母体毒性剂量 [高达临床剂量 100 mg 每日两次给药时人体暴露量的40倍（基于曲线下面积 [AUC]）下未导致胚胎死亡；但 Larotrectinib 在 40 mg/kg 每日两次给药的母鼠中引起胎仔全身水肿 [是临床剂量 100 mg 每日两次给药时人体暴露量 [AUC] 的11倍]。在妊娠家兔中，larotrectinib 15 mg/kg b.i.d.（100 mg b.i.d.临床剂量下人体暴露量的0.7倍）给药引起脐膨出。 2、哺乳期 风险总结 没有关于人类乳汁中存在 larotrectinib 或其代谢物的数据，也没有关于其对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养儿童可能发生严重不良反应，建议女性在 larotrectinib 治疗期间和末次给药后1周内不要哺乳。 3、有生育能力的女性和男性 妊娠试验 在开始 VITRAKVI 之前，验证有生育能力的女性的妊娠状态[参见特殊人群用药1]。 避孕 孕妇使用 VITRAKVI 可能会对胚胎-胎儿造成危害 [参见特殊人群用药1]。 雌性 建议有生育能力的女性患者在 VITRAKVI 治疗期间和末次给药后至少1周内采取有效的避孕措施。 雄性 建议有生育能力女性伴侣的男性在 VITRAKVI 治疗期间和末次给药后1周内采取有效的避孕措施。 不孕症 雌性 根据1个月重复给药研究中雌性大鼠生殖道的组织病理学结果，VITRAKVI可能会降低生育力。 4、儿童用药 VITRAKVI 在儿童患者中的安全性和有效性是基于3项多中心、开放性、单组临床试验的数据确定的，这些试验在28天及以上的成人或儿童患者中开展 [参见不良反应]。 在12例儿童患者中评价了 VITRAKVI 的疗效，并在临床研究章节进行了描述。VITRAKVI的安全性在44例接受 VITRAKVI 的儿科患者。在这44例患者中，27%为1个月至 < 2岁 (n = 12)，43%为2岁至 < 12岁 (n = 19)，30%为12岁至 < 18岁 (n = 13)；43%为转移性疾病，57%为局部晚期疾病；91%既往接受过癌症治疗，包括手术、放疗或全身治疗。最常见的癌症为婴儿纤维肉瘤 (32%)、软组织肉瘤 (25%)、原发性 CNS 肿瘤 (20%) 和甲状腺癌 (9%)。中位暴露持续时间为5.4个月（范围：9天至1.9年）。 由于儿童和成人患者数量较少、VITRAKVI临床研究的单臂设计以及儿童和成人患者之间感染易感性的差异等混杂因素，无法确定 VITRAKVI 不良反应发生率的差异是否与患者年龄或其他因素有关。更常发生的3级或4级不良反应和实验室检查异常与成人患者相比，儿童患者中（每例患者的发生率至少增加5%）为体重增加 (11%vs. 2%) 和中性粒细胞减少 (20%vs. 2%)。44例儿科患者中的1例因不良反应（3级 ALT 升高）而停用VITRAKVI。 VITRAKVI 在儿童人群中的药代动力学与在成人中观察到的相似。 幼龄动物毒性数据 在幼龄大鼠毒性研究中，Larotrectinib从出生后 (PND) 第7-27天以0.2、2和7.5 mg/kg b.i.d.给药，及以0.6、6和 PND 28-70 期间22.5 mg/kg。给药期相当于新生儿至成年期的儿科人群。2/6 mg/kg每日2次的剂量 [约 为 100 mg 每日两次临床剂量下人体暴露量 (AUC) 的0.7倍] 和7.5/22.5 mg/kg每日两次（约为 100 mg 每日两次临床剂量下人体暴露量的4倍）导致 PND 9-99 期间死亡；在大多数病例中未确定明确死因。 主要结果是一过性中枢神经系统相关体征，包括两种性别动物的甩头、震颤和转圈。在暴露量约为 100 mg 每日两次临床剂量下人体暴露量 (AUC) 的4倍时，雌性动物迷宫游泳试验中的错误数量增加。中剂量组和高剂量组出现生长减慢和性发育延迟。给药动物的交配正常，但在7.5/22.5 mg/kg每日两次的高剂量下（约为 100 mg 每日两次临床剂量下人体暴露量的4倍），妊娠率降低。 5、老年患者用药 在总体安全性人群中接受 VITRAKVI 的176例患者中，22%的患者≥65岁，5%的患者≥75岁。VITRAKVI的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上受试者，因此无法确定其反应是否与年轻受试者不同。 6、肝损害 轻度肝损害 (Child-Pugh A) 患者不建议调整剂量。中度 (Child-Pugh B) 至重度受试者中的 Larotrectinib 清除率降低(Child-Pugh C) 肝损伤。根据建议降低 VITRAKVI 剂量 [见用法用量]。 7、肾损害 不建议对任何严重程度的肾损害患者进行剂量调整。 储存和处理 1、VITRAKVI 胶囊在68℉-77℉ (20℃-25℃) 室温下储存。 2、VITRAKVI 口服液在36°F-46°F(2°C-8°C) 冰箱中储存。请勿冷冻。 3、首次开瓶90天后，丢弃（处置）任何剩余的未使用 VITRAKVI 口服溶液。 将 VITRAKVI 和所有药品放置在儿童接触不到的地方。 生产厂家 Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.（德国拜耳）

促甲状腺素α（thyrotropin alfa）简介 通用名：促甲状腺素α 商品名：Thyrogen 全部名称：Thyrogen，thyrotropin alfa，促甲状腺素α重组冻干粉注射剂,促甲状腺素α 适应症： 甲状腺原素可用于有或没有放射性碘显像的血清甲状腺球蛋白（Tg）测试，以检测通过激素抑制疗法（THST）维持的甲状腺切除术后患者的甲状腺残余和分化良好的甲状腺癌。 低分化甲状腺癌的低危患者，其THST血清Tg水平未检出，且rh（重组人）TSH刺激的Tg水平没有升高，可以通过分析rhTSH刺激的Tg水平进行随访。 甲状腺激素适用于治疗前刺激，结合30mCi（1.1GBq）至100 mCi（3.7GBq）的放射性碘，可消融已行近全甲状腺切除术或全甲状腺切除术且分化良好的患者的甲状腺组织残留甲状腺癌且没有远处转移性甲状腺癌的证据。 用法用量： 推荐的剂量方案是两次剂量的0.9mg促甲状腺素α，仅在24小时内通过肌肉内注射给药。 由于缺乏有关儿童使用甲状腺素的数据，因此仅在特殊情况下才应将甲状腺素用于儿童。 老年人无需调整剂量。 肾/肝功能不全患者：售后监测的信息以及已发布的信息表明，在依赖透析的终末期肾病（ESRD）患者中，消除甲状腺激素的速度显着降低，导致治疗后几天内甲状腺刺激激素（TSH）水平持续升高。这可能导致头痛和恶心的风险增加。目前尚无针对ESRD患者使用甲状腺激素替代剂量方案的研究，以指导减少该人群的剂量。对于严重肾功能不全的患者，核医学医师应仔细选择放射性碘的活性。在肝功能不全的患者中使用胸腺激素不需特别考虑。 给药方法： 用注射用水复溶后，通过肌肉注射向臀部施用1.0ml溶液（0.9mg促甲状腺素α）。有关给药前重新配制药物的说明。 对于放射性碘显像或消融，应在最后一次注射甲状腺素后24小时给予放射性碘。放射碘给药后48到72小时应进行诊断闪烁显像，而消融后闪烁显像可能会再延迟几天，以使背景活性降低。 为了进行诊断性随访血清甲状腺球蛋白（Tg）检测，应在最终注射甲状腺原素后72小时获得血清样品。甲状腺切除术后高分化甲状腺癌患者的随访中使用Tg检测的甲状腺素应符合官方指南。 规格： 0.9mg瓶 不良反应： 临床试验中报告的最常见的不良反应是恶心和头痛。 禁忌： 对牛或人的甲状腺刺激激素或所列的任何赋形剂过敏。 怀孕。 注意事项： THYROGEN诱发甲状腺功能亢进的风险。 对于有风险的患者，应考虑给予THYROGEN住院治疗和行政后观察。 女性患者的中风以及中枢神经系统转移患者的其他神经系统事件。 远处转移性甲状腺癌突然，迅速和疼痛的扩大。 贮藏： 重新配制的溶液可以在避光保护的冰箱（2°C-8°C）中保存长达24小时，同时避免微生物污染。 存放在冰箱（2°C-8°C）中。 将小瓶放在外部纸箱中，以避光。 作用机制： 促甲状腺素α（重组人甲状腺刺激激素）是通过重组DNA技术产生的异二聚体糖蛋白。它由两个非共价连接的亚基组成。该cDNA编码含有两个N-连接的糖基化位点的92个氨基酸残基的α亚基和含有一个N-连接的糖基化位点的118个残基的β亚基。它具有与天然人甲状腺刺激激素（TSH）相当的生化特性。促甲状腺素α与甲状腺上皮细胞上的TSH受体的结合刺激了碘的吸收和组织，以及甲状腺球蛋白，三碘甲腺嘌呤（T3）和甲状腺素（T4）的合成和释放。 在分化良好的甲状腺癌患者中，将进行几乎全甲状腺切除术或全甲状腺切除术。为了通过放射性碘显像或甲状腺球蛋白检测对甲状腺残余物或癌症进行最佳诊断，以及对甲状腺残余物进行放射性碘治疗，需要高血清TSH浓度来刺激放射性碘的摄取和/或甲状腺球蛋白的释放。使TSH水平升高的标准方法是让患者退出甲状腺激素抑制疗法（THST），这通常会使患者体验甲状腺功能减退的体征和症状。通过使用甲状腺原素，在患者维持THST甲状腺功能正常的同时，实现了放射性碘摄取和甲状腺球蛋白释放所必需的TSH刺激，从而避免了甲状腺功能减退相关的发病率。 安全与疗效： 美国食品和药物管理局 (FDA)早于1998年年底批准Thyrogen可用作甲状腺癌普查方法的辅助剂，该药不仅可以增加甲状腺球蛋白(Tg)的敏感性，而且可避免进行全身扫描时发生甲状腺功能低下的症状(如疲乏、抑郁、体重增长)。 此后，FDA又于2007年12月17日批准 Thyrogen®(注射用促甲状腺素α)的补充适应症,即与放射性碘联合使用,以消融或破坏切除癌性甲状腺患者剩余的甲状腺组织。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/b52dfa36-f90b-4e19-9b5e-26db9d04df2b/spl-doc?hl=Thyrogen

卡铂（Carboplatin）简介 通用名：卡铂 商品名：波贝 全部名称：卡铂，碳铂，卡波铂，铂尔定，顺二氨环丁铂，顺二氨环丁羧酸铂，波贝，Carboplatin，Paraplatin，Carboplat，Ercar 适应症： 主要适用于卵巢癌、肺癌、头颈部癌、生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、宫颈癌、膀胱癌等。 用法用量： 静脉滴注或静脉注射：一次给药法，每次300~400mg/m2，28日重复，儿童可提高到560mg/m2;连续给药5日，100mg/次，或每次50~70mg/m2。用生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释。 胸腹腔内注射：其剂量高于静脉内给药。 不良反应： （1）骨髓抑制：为剂量限制性毒性，长期大剂量给药时，可使血小板、血红蛋白、白细胞减少，一般发生在用药后的14~21日，停药后3~4周恢复。 （2）胃肠道反应：食欲减退、恶心、呕吐，较DDP（顺铂）轻微。 （3）在常规剂量下，对肝、肾、心脏功能无明显影响。 （4）神经毒性、耳毒性、脱发及头晕等不良反应低于DDP，偶见变态反应。神经毒性是指或趾麻木或麻刺感，有蓄积作用；耳毒性首先发生高频率的听觉丧失，耳鸣偶见。 （5）过敏反应（皮疹或瘙痒，偶见喘鸣），发生于使用后几分钟之内。 禁忌： 有明显骨髓抑制及肝肾功能不全者，孕妇及有严重并发症者，对本品或其他铂类制剂及甘露醇过敏者均禁用。 注意事项： （1）使用本品前用生理盐水或5%葡萄糖注射剂10ml溶解，然后用5%葡萄糖注射液250-500ml稀释，静脉滴注半小时或1小时。使用CBP时，虽不必水化，但应鼓励患者多饮水，排尿量保持在每日2000ml左右。 （2）本品溶解后，应在8小时内用完，并避光。 （3）本品只作静脉给药，应避免漏于血管外。 （4）本品应避免与铝化物接触，也不宜与其他药物混合滴注。 （5）用药前及用药期内应定期检查血像、肝肾功能等。 （6）用药期间患者应随访检查听力、神经功能、血液尿素氮、肌酐清除率与血清肌酐测定、红细胞压积、血红蛋白测定、白细胞分类与血小板计数、血清钙、镁、钾、钠含量的测定。 贮藏： 室温避光保存。 作用机制： 卡铂是第二代铂类复合物，由于其抗肿瘤活性较强，消化道反应及肾毒性较低，因而得到广泛应用。它能与DNA结合，形成交叉键，破坏了DNA的功能，使其不能再复制合成，对生长各期的肿瘤细胞均有杀伤作用，是一种细胞周期非特异性药物。 安全与疗效： 对于三阴性乳腺癌的患者，新辅助化疗后增加卡铂可以提高病理缓解的的概率。　一些新辅助化疗的研究已经表明三阴性乳腺癌的患者对铂类化合物以及卡铂是敏感的，尤其是有BRCA突变的那些患者。 GeparSixto研究评估了对595例患者将卡铂加入到到紫杉醇联合脂质体阿霉素周疗共18周治疗的效果。加用卡铂明显的增加了病理完全缓解的概率，对照组37.2%而卡铂组46.7%（P<0.2）。应用其它的更广泛的病理学缓解的定义，也观察到同样的结果，绝对的差异由8%到10%。然而，药物作用造成在三阴性乳腺癌亚组患者结果的不同，对照组病理完全缓解患者为37.9%而卡铂组为58.7%（P<0.05）。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/f88e0483-09be-4f60-be8f-964c02e3ece0/spl-doc?hl=Paraplatin

阿霉素（adriamycin）简介 通用名：注射用多柔比星 商品名：adriamycin 全部名称：阿霉素，14-羟基柔红霉素，阿得里亚霉素，多索柔比星，多柔比星，阿霉素-威力，adriamycin，Doxorubicin 适应症： 该品抗瘤谱较广，适用于急性白血病（淋巴细胞性和粒细胞性）、恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌（未分化小细胞性和非小细胞性）、卵巢癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。 用法用量： 40mg～60mg/m2，3周1次。或每日20mg/m2连续3日，间隔3周再给药。 目前认为总量不宜超过450mg～550mg/m2，以免发生严重心脏毒性。 腔内注射：胸腔内注射每次30～40mg，膀胱内注射：每次30～40mg 不良反应： 骨髓造血功能，表现为血小板及白细胞减少。 心脏毒性，严重时可出现心力衰竭。 可见到恶心、呕吐、口腔炎、脱发、高热、静脉炎及皮肤色素沉着等。 少数患者有发热、出血性红斑及肝功能损害。 禁忌： 该品能透过胎盘，有引致流产的可能，因此严禁在妊娠初期的3个月内应用。妊娠期妇女用该品后，对胎儿的毒性反应有时可长达数年后才出现。 在进行纵隔或胸腔放疗期间禁用该品。 下列情况应禁用：周围血象中白细胞低于3500/μl或血小板低于5万/μl、明显感染或发热、恶液质、失水、电解质或酸碱平衡失调、胃肠道梗阻、明显黄疽或肝功能损害者，心肺功能失代偿患者、水痘或带状疱疹患者。 对该品过敏者禁用。 注意事项： 1.该品在动物中有致癌作用，在人体也有潜在的致突变和致癌作用。该品对动物生殖功能有明显影响，但在人类，其抑制作用较大白鼠实验大为减轻。 2.该品的肾排泄虽较少，但在用药后1～2日内可出现红色尿，一般都在2日后消失。肾功能不全者用该品后要警惕高尿酸血症的出现；痛风患者，如应用该品，别嘌醇用量要相应增加。 3.老年患者、2岁以下幼儿和原有心脏病患者要特别慎用。 4.少数患者用药后可引起黄疸或其他肝功能损害，有肝功能不全者，用量应予酌减。 5.用药期间需检查： ①用药前后要测定心脏功能、监测心电图、超声心动图、血清酶学和其他心肌功能试验；②随访检查周围血象（每周至少一次）和肝功能试验；③应经常查看有无口腔溃疡、腹泻以及黄疸等情况，应劝病人多饮水以减少高尿酸血症的可能，必要时检查血清尿酸或肾功能。 6.阿霉素的心脏毒性多出现在停药后的1～6个月，应及早应用维生素B6和辅酶Q10以减低其对心脏的毒性。 7.在用药期间应定期复查血象，避免造成骨髓抑制。 贮藏： 遮光、密闭,在阴凉处保存。 作用机制： 阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA 和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。 安全与疗效： 对于阿霉素治疗乳腺癌的效果，一份之前发布的，共有3871例早期乳腺癌患者的III期临床随机研究能够说明治疗及副作用的情况。试验由多柔比星（阿霉素）联合环磷酰胺与紫杉醇单药对比。（注：阿霉素联合环磷酰胺是乳腺癌治疗中的AC方案）。在此项试验中显示，阿霉素联合环磷酰胺治疗早期乳腺癌的五年无复发生存率为91%；紫杉醇单药组的方案的五年无复发生存率为88%。五年总体生存率是94%和93%，可以说无差别。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/090bc1b1-3dc2-408d-94e6-48d2a3d4426c/spl-doc?hl=adriamycin

表阿霉素（Epirubicin）简介 通用名：注射用盐酸表柔比星 商品名：表阿霉素 全部名称：表阿霉素，表比星，注射用盐酸表柔比星，表柔比星，法玛新，Epirubicin，4-Epidoxorubicin 适应症： 急性白血病和恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌、卵巢癌、肾母细胞瘤、软组织肉瘤、膀胱癌、睾丸癌、前列腺癌、胃癌、肝癌（包括原发性肝细胞癌和转移性癌）以及甲状腺髓样癌等多种实体瘤。 用法用量： 静脉或动脉内注射，临用前加生理盐水溶解成2mg/ml浓度。静脉滴注，加100ml～250ml生理盐水点滴。 成人常用量为每疗程按体表面积60mg～90mg/m2，可1次给予，也可于第1日、8日等分给药，3周～4周后重复（腔内化疗可于2周～3周后重复）。 联合化疗时一般可用单剂量的2/3。总剂量不宜超过700mg/m2，儿童用量约为成人量的1/3～1/2。 腹腔内化疗，60mg～80mg/次，联合应用顺铂和氟尿嘧啶或丝裂霉素，特别是大容量腹腔内化疗可提高疗效。 动脉内给药，60mg～80mg/次，也宜联合用药，特别是同用顺铂，1次/1月～3月。 胸腔内或膀恍内给药，50mg～60mg/次，前者可与顺铂同用但胃肠道反应则明显增加，大多需于用药前静脉给予血清素受体抑制剂和地塞米松，以避免立时可能出现的恶心、呕吐。 不良反应： 与阿霉素相似，但程度较低，尤其是心脏毒性和骨髓抑制毒性； 其他不良反应有：脱发，60～90％的病例可发生，一般可逆，男性有胡须生长受抑；黏膜炎，用药的第5～10天出现，通常发生在舌侧及舌下粘膜；胃肠功能紊乱，如恶心、呕吐、腹泻；曾有报道偶有发热、寒颤、荨麻疹、色素沉着、关节疼痛。 禁忌： 既往用过抗肿瘤药物治疗或放疗而造成显著骨髓抑制的病人，已用过大剂量蒽环类药物治疗的病人，近期或既往有心脏病病史的病人。  注意事项： 胞内本品浓度在长期维持于低血浆浓度时作用可大为增强，因而有人主张本品宜用持续点滴给药法。本品的肝清除量较高，适用于局部化疗如肝动脉插管给药或腹腔内化疗。妊娠D类，孕妇、哺乳期妇女和对本品、多柔比星、表柔比星过敏者及用过足量多柔比星或表柔比星者禁用。周围血象中白细胞或血小板低、发热或伴明显感染、恶液质、失水、出血、电解质或酸碱平衡失调、胃肠道梗阻、明显黄疽或肝肾功能及心肺功能不全者均禁用本品。肝肾功能损害，用量应酌减。2岁以下幼儿和大于60岁的老年病人慎用，且用药剂量应相应减少。以往做过胸部放射治疗或用过大剂量环磷酰胺者，本品的每次用量和总累积剂量均应相应减少。在用药期间和周围血象白细胞减少时禁行牙科手术（包括拔牙），并要保证每日有足够的排尿量。用药期间及停用本品后3个月～6个月内禁行病毒疫苗接种。 关于心脏毒性：（1）可导致心肌损伤，心力衰竭。动物实验和短期人体实验表明，表阿霉素的心脏毒性比它的同分异构体阿霉素小。比较性研究表明，表阿霉素和阿霉素引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2：1。在表阿霉素治疗期间仍应严密监测心功能，以减少发生心力衰竭的危险（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）；（2）对既往接受纵隔、心包区合并放疗的病人，表阿霉素心脏毒性的潜在危险可能增加； （3）在确定表阿霉素最大蓄积剂量时，与任何具有潜在心脏毒性药物联合用药时应慎重；（4）在每个疗程前后都应进行心电图检查。蒽环类，尤其是阿霉素所引起的心肌病，在心电图上表现为QRS波群持续性低电压、收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVET），以及射血分数减低。对接受表阿霉素治疗的病人，心电监护是非常重要的，可以通过无创伤性的技术如心电图、超声心动图来评估心脏功能。如有必要，可通过放射性核素血管造影术测量射血分数。 关于肝肾功能影响：（1）由于表阿霉素经肝脏系统排泄，故肝功能不全者应减量，以免蓄积中毒。中度肝功能受损者（胆红素1.4～3mg/100ml或BSP滞留量9～15%），药量应减少50%。重度肝功能受损者（胆红素大于3mg/100ml或BSP滞留量大于15%）药量应减少75%；（2）中度肾功能受损患者无需减少剂量，因为仅少量的药物经肾脏排出。表阿霉素和其它细胞毒药物一样，因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症。应检查血尿酸水平，通过药物控制此现象的发生；另外，在用药1～2天内可出现尿液红染； 关于骨髓抑制：可引起白细胞及血小板减少，应定期进行血液学监测。 关于给药说明：（1）静脉给药，用灭菌注射用水稀释，使其终浓度不超过2mg/ml；（2）建议先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉之后，再经此通畅的输液管给药。以此减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用盐水冲洗；（3）表阿霉素注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注较好；（4）不可肌肉注射和鞘内注射。 贮藏： 遮光、密闭保存 作用机制： 法玛新是一种新的蒽环类抗生素，具抗肿瘤活性，细胞培养研究表明，该药可迅速透入细胞，进入细胞核，抑制核酸的合成和有丝分裂，有广谱的抗实验性肿瘤作用，包括L1210和P388白血病，肉瘤SA180(团块性，腹水型)，黑色素瘤B16，乳腺癌，路易斯肺癌以及结肠癌38。对移植到无胸腺小鼠的人体肿瘤细胞也有抑制作用。动物毒性研究表明本药治疗指数高于阿霉素，而全身及心脏毒性反应较低。  安全与疗效： 为观察以表阿霉素为主对中晚期乳腺癌的化疗效果，选取56例均有病理诊断,为治疗后局部复发或远处转移的病例，至少1个月未接受抗癌药物或放射治疗。采用含表阿霉素(EPI)为主(60 mg/m2)的CAF方案，疗程2个周期以上；同时以ADM为主CAF方案治疗46例作为对照组。结果：EPI治疗组有效率(CR+PR)为51.8%，ADM对照组有效率(CR+PR)为50.0%，经χ2检验两组差异无显著性；而心脏毒性发生率EPI组为12.5%，ADM对照组为30.4%，两组差异显著(P<0.05)。结论：EPI与ADM疗效相近，但EPI对心脏毒性反应明显低于ADM。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/0a03c798-a652-4895-b29c-3b521a89ba42/spl-doc?hl=Epirubicin

普拉替尼(Pralsetinib)通用名称：Pralsetinib商品名称：Gavreto、普吉华英文名称：Pralsetinib中文名称：普拉替尼全部名称：普拉替尼、普吉华、Gavreto、Pralsetinib适应症1、转移性RET融合阳性非小细胞肺癌经FDA批准的检测，普拉替尼(Pralsetinib)适用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)成人患者。2、RET融合阳性甲状腺癌普拉替尼(Pralsetinib)适用于治疗12岁及以上的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和儿童患者，这些患者需要全身治疗，且为放射性碘难治性(如果放射性碘合适)。剂型和规格胶囊:100 毫克，淡蓝色，不透明，硬质羟丙基甲基纤维素（HPMC）胶囊，胶囊壳体上印有 "BLU-667 "字样，胶囊壳盖上印有 "100 毫克 "字样。用法用量1、患者选择根据RET基因融合的存在情况选择接受普拉替尼(Pralsetinib)治疗的患者。目前尚无FDA批准的检测RET基因融合(甲状腺癌)的检测方法。2、建议用量普拉替尼(Pralsetinib)的推荐剂量为每天一次空腹口服400毫克(服用普拉替尼(Pralsetinib)前至少2小时、服用后至少1小时不进食)。继续治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。如果遗漏了某一剂量的普拉替尼(Pralsetinib)，可在当天尽早服用。第二天恢复普拉替尼(Pralsetinib)的常规每日给药计划。如果在普拉替尼(Pralsetinib)后出现呕吐，请勿再服用一剂，但应按照计划继续服用下一剂。3、不良反应剂量调整下表分别列出了不良反应的推荐剂量减少量和剂量调整量。表:针对不良反应的普拉替尼(Pralsetinib)推荐剂量减少量对于无法耐受每日一次口服100毫克的患者，永久停用普拉替尼(Pralsetinib)。下表提供了不良反应的推荐剂量调整。表:普拉替尼(Pralsetinib)不良反应的推荐剂量调整*不良反应按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE)第4.03版分级。4、与YP3A和/或P-糖蛋白(P-gp)抑制剂一起使用的剂量调整避免与下列药物同时服用普拉替尼(Pralsetinib):a.强效CYP3A抑制剂b.中度CYP3A抑制剂c.P-gp抑制剂d.联合P-gp和强效CYP3A抑制剂e.联合P-gp和中度CYP3A抑制剂如果无法避免与上述任何一种抑制剂合用，请按照下表的建议减少普拉替尼(Pralsetinib)的当前剂量。在停用抑制剂3至5个消除半衰期后，按开始使用抑制剂前的剂量恢复服用普拉替尼(Pralsetinib)。表:与CYP3A和/或P-gp抑制剂联合用药时普拉替尼(Pralsetinib)的推荐剂量调整5、与CYP3A诱导剂一起使用的剂量调整避免与下列药物同时服用普拉替尼(Pralsetinib):a.强CYP3A诱导剂b.中度CYP3A诱导剂如果无法避免与上述任何诱导剂联合用药，则从普拉替尼(Pralsetinib)与诱导剂联合用药的第7天开始，按照下表中的建议增加普拉替尼(Pralsetinib)的起始剂量。在终止诱导剂至少14天后，按开始使用诱导剂前的剂量恢复普拉替尼(Pralsetinib)。表:与CYP3A诱导剂联合用药时普拉替尼(Pralsetinib)的推荐剂量调整不良反应1、间质性肺病/肺炎2、高血压3、肝毒性4、出血事件5、肿瘤溶解综合征6、伤口愈合受损的风险7、胚胎-胚儿毒性注意事项1、间质性肺病/肺炎在接受普拉替尼(Pralsetinib)治疗的患者中可能发生严重的、危及生命的和致命的间质性肺病(ILD) /肺炎。12%接受普拉替尼(Pralsetinib)治疗的患者发生肺炎，其中3.3%为3-4级，0.2%为致死性反应。监测是否有指示ILD/肺炎的肺部症状。对于出现急性或恶化的呼吸系统症状(可能提示ILD症(如呼吸困难、咳嗽和发热))的任何患者，停用普拉替尼(Pralsetinib)并立即进行ILD调查。根据确认的ILD病的严重程度，停用、减少剂量或永久停用普拉替尼(Pralsetinib)。2、高血压35%的患者发生高血压，其中3级高血压占18%。总体上，8%的人因高血压而中断给药，4.8%的人因高血压而减少给药。治疗引发的高血压最常用抗高血压药物治疗。高血压未得到控制的患者请勿开始使用普拉替尼(Pralsetinib)。在开始使用普拉替尼(Pralsetinib)之前，先优化血压。一周后监测血压，此后至少每月监测一次，并根据临床指示监测血压。根据情况启动或调整抗高血压治疗。根据严重程度暂停、减少剂量或永久停用普拉替尼(Pralsetinib)。3、肝毒性1.5%接受普拉替尼(Pralsetinib)治疗的患者发生了严重的肝脏不良反应。49%的患者出现AST升高，其中3级或4级患者占7%，ALT升高的患者占37%，其中3级或4级患者占4.8%。AST增加的中位首次发病时间为15天(范围:5天至2.5年)，ALT增加的中位首次发病时间为24天(范围:7天至3.7年)。在开始普拉替尼(Pralsetinib)治疗前监测AST和ALT，在前3个月内每2周监测一次，之后每月监测一次，并根据临床指示进行监测。根据严重程度停用、减少剂量或永久停用普拉替尼(Pralsetinib)。4、出血事件使用普拉替尼(Pralsetinib)可发生严重(包括致命)出血事件。4.1%接受普拉替尼(Pralsetinib)治疗的患者发生≥ 3级出血事件，包括1例致命性出血事件。严重或危及生命的出血患者永久停用普拉替尼(Pralsetinib)。5、肿瘤溶解综合征接受普拉替尼(Pralsetinib)治疗的甲状腺髓样癌患者中曾报告有肿瘤溶解综合征(TLS)病例。如果患者肿瘤生长迅速、肿瘤负荷高、肾功能不全或脱水，则可能存在TLS风险。密切监测有风险的患者，考虑适当的预防措施(包括水化)，并按照临床指示进行治疗。6、伤口愈合受损的风险接受抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号通路药物治疗的患者可能会出现伤口愈合受损。因此，普拉替尼(Pralsetinib)可能会对伤口愈合产生不利影响。择期手术前，停用普拉替尼(Pralsetinib)至少5天。大手术后至少2周内不要给药，直至伤口完全愈合。在伤口愈合并发症消退后恢复普拉替尼(Pralsetinib)治疗的安全性尚未确定。7、胚胎-胎儿毒性根据动物研究的结果及其作用机制，向孕妇给予普拉替尼(Pralsetinib)可能会对胎儿造成伤害。在器官形成期间，妊娠动物口服普拉塞替尼导致母体暴露量低于人类暴露量时的畸形和胚胎致死性，临床剂量为400毫克，每日一次。告知孕妇胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性在使用普拉替尼(Pralsetinib)治疗期间和最后一次用药后的2周内，采取有效的非激素避孕措施。建议有生殖潜力女性伴侣的男性在使用普拉替尼(Pralsetinib)治疗期间和最后一次用药后的1周内采取有效的避孕措施。特殊人群用药1、妊娠期根据动物研究的结果及其作用机制，向孕妇给予普拉替尼(Pralsetinib)可能会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用普拉替尼(Pralsetinib)的可用数据来告知药物相关风险。在器官发生期间，妊娠动物口服普拉替尼(Pralsetinib)导致母体暴露量低于每日一次400毫克临床剂量的人类暴露量时出现畸形和胚胎致死。告知孕妇对胎儿的潜在风险。2、哺乳期目前尚无数据表明母乳中存在普拉替尼(Pralsetinib)或其代谢产物或其对母乳喂养的儿童或产奶量的影响。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议女性在使用普拉替尼(Pralsetinib)治疗期间和末次给药后1周内不要进行母乳喂养。3、具有生殖潜力的男性和女性根据动物试验的数据，在导致暴露量低于每日400毫克临床剂量的人体暴露量的剂量下，普拉替尼(Pralsetinib)可导致胚胎致死和畸形。在开始使用普拉替尼(Pralsetinib)治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。对孕妇给予普拉替尼(Pralsetinib)可能会对胎儿造成伤害。告知有生殖潜力的女性在使用普拉替尼(Pralsetinib)治疗期间和末次给药后2周内使用有效的非激素避孕方法。普拉替尼(Pralsetinib)可能导致激素避孕药无效。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在使用普拉替尼(Pralsetinib)治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效避孕方法。普拉替尼(Pralsetinib)可能会损害男性生育力。4、儿童用药12岁及以上儿童RET融合阳性甲状腺癌患者接受普拉替尼(Pralsetinib)治疗的安全性和有效性已经确定。一项在成人中进行的充分且对照良好的普拉替尼(Pralsetinib)研究的证据支持在该年龄组中使用普拉替尼(Pralsetinib)，该研究具有额外的人群药代动力学数据，表明年龄和体重对普拉替尼(Pralsetinib)没有影响。对普拉替尼(Pralsetinib)药代动力学具有临床意义的影响，预计12岁及12岁以上的成人和儿童患者之间的普拉替尼(Pralsetinib)暴露量相似，且成人和儿童患者中RET融合阳性甲状腺癌的病程充分相似，因此可以将成人数据外推至儿童患者。在RET融合阳性非小细胞肺癌的儿童患者或12岁以下RET融合阳性甲状腺癌的儿童患者中，尚未确定普拉替尼(Pralsetinib)的安全性和有效性。5、老年用药接受每日一次400毫克普拉替尼(Pralsetinib)推荐剂量治疗的540例ARROW患者中，31%为65岁及以上，7%为75岁及以上。在65岁或以上的患者与较年轻的患者之间，未观察到药代动力学(PK)、安全性或有效性的总体差异。6、肝功能损害对于轻度(总胆红素≤ ULN和AST > ULN或总胆红素> 1至1.5 × ULN和任何AST)、中度(总胆红素> 1.5至3 × ULN和任何AST)或重度(总胆红素> 3 × ULN和任何AST)肝功能损害的患者，无需调整剂量。药物相互作用1、其他药物对GAVRETO的影响1)强效或中度CYP3A和/或P-gp抑制剂与强或中度CYP3A抑制剂和/或P-gp抑制剂联合用药会增加普拉替尼(Pralsetinib)的暴露量，这可能会增加与普拉替尼(Pralsetinib)相关的不良反应的风险。避免将普拉替尼(Pralsetinib)与强效或中度CYP3A和/或P-gp抑制剂联合用药。如果无法避免与上述任何抑制剂联合用药，则应减少普拉替尼(Pralsetinib)剂量。2)强或中度CYP3A诱导剂与强效CYP3A诱导剂联合使用会降低普拉替尼(Pralsetinib)暴露量，这可能会降低普拉替尼(Pralsetinib)的疗效。避免将普拉替尼(Pralsetinib)与强或中度CYP3A诱导剂联用。如果无法避免普拉替尼(Pralsetinib)与强或中度CYP3A诱导剂联合给药，则增加普拉替尼(Pralsetinib)剂量。成分有效成分:Pralsetinib非活性成分:柠檬酸、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、硬脂酸镁、微晶纤维素(MCC)、预胶化淀粉和碳酸氢钠。胶囊外壳:FD&C蓝1号(FCF亮蓝)、羟丙甲纤维素和二氧化钛。白色油墨:丁醇、无水乙醇、异丙醇、氢氧化钾、丙二醇、纯化水、虫胶、浓氨水和二氧化钛。性状胶囊剂贮存方法储存温度:20°C至25°C；允许在15°C至30°C范围内波动[参见USP控制的室温]。防潮。生产厂家基因泰克

赛普替尼(Retevmo) 通用名：赛普替尼 商品名：Retevmo 全部名称：塞普替尼，赛普替尼，塞尔帕替尼，Selpercatinib，Retevmo，LOXO-292 适应症 1、转移性RET融合阳性非小细胞肺癌 2、Ret突变甲状腺髓样癌 3、RET阳性甲状腺癌 用法用量 1、根据是否存在RET基因融合（NSCLC或甲状腺）或特异性RET基因突变（MTC），选择患者使用RETEVMO治疗。 2、成人和12岁以上儿童患者的使用剂量跟据体重 3、小于50kg：120mg口服，每日两次 4、50kg以上（包括50kg）：口服160 mg，每日两次 5、严重肝损害患者应相应减少RETEVMO剂量。 不良反应 最常见的不良反应包括： 1、实验室异常，（≥25%）天冬氨酸转氨酶（AST）升高，丙氨酸转氨酶（ALT）升高，葡萄糖升高 2、白细胞减少，白蛋白降低，钙减少 3、口干，腹泻，肌酐升高，碱性磷酸酶升高 4、高血压，疲劳，水肿，血小板减少 5、总胆固醇升高，皮疹，钠减少，便秘 禁忌 无。 注意事项 1、肝毒性：在开始使用RETEVMO前监测ALT和AST，前3个月每2周监测一次，此后每月监测一次。根据严重程度，停用、减少剂量或永久停用RETEVMO。 2、高血压：高血压失控患者不要使用RETEVMO。在开始RETEVMO之前优化血压。1周后监测血压，此后至少每月监测一次，并根据临床指示。根据严重程度，停用、减少剂量或永久停用RETEVMO。 3、QT间期延长：监测有明显QTc延长风险的患者。在基线和周期性治疗期间，评估QT间期、电解质和TSH。当RETEVMO同时使用强效和中度CYP3A抑制剂或已知延长QTc间期的药物时，应更频繁地监测QT间期。根据严重程度，扣留并减少剂量或永久停止使用RETEVMO。 4、出血事件：对严重或危及生命的出血患者，永久停止使用RETEVMO。 5、超敏反应：停止使用RETEVMO并使用皮质类固醇。解决后，继续减少剂量，每周增加1个剂量水平，直到达到过敏发病前的剂量。继续使用类固醇直到患者达到目标剂量，然后逐渐减少。 6、伤口愈合受损的风险：择期手术前至少7天不要使用RETEVMO。在大手术后至少2周内，在伤口愈合之前，不要给药。在伤口愈合并发症缓解后继续使用RETEVMO的安全性尚未确定。 7、胚胎-胎儿毒性：可引发致命伤害。对女性胎儿有潜在生育风险，建议采取有效的避孕措施。 贮藏 在20°C至25°C（68°F至77°F）下储存；允许有15°C至30°C（59°F至86°F）的温差 作用机制 Selperctinib是一种激酶抑制剂。Selperctinib抑制野生型RET和多种突变RET亚型，抑制VEGFR1和VEGFR3，IC50值在0.92 nM至67.8nM之间。在其他酶分析中，Selperctinib在临床上仍能达到的较高浓度时也抑制FGFR1、2和3。在细胞分析中，Selperctinib在低于FGFR1和2的大约60倍浓度下抑制RET，且比VEGFR3低约8倍。 RET中的某些点突变或染色体重排涉及RET不同的框架融合，可导致组成性激活的嵌合RET融合蛋白，这些蛋白通过促进肿瘤细胞系的细胞增殖而发挥致癌作用。在体外和体内肿瘤模型中，selpercatinib在含有由基因融合和突变引起的RET蛋白的组成性激活的细胞中表现出抗肿瘤活性，包括CCDC6-RET、KIF5B-RET、RET V804M和RET M918T。此外，selpercatinib在植入患者来源的RET融合阳性肿瘤的小鼠体内显示出抗肿瘤活性。 安全与疗效 1、RET融合阳性转移性非小细胞肺癌 在一项多中心、开放性、多组临床试验（LIBRETTO-001，nct0357128）中，评估了RETEVMO对晚期RET融合阳性NSCLC患者的疗效。本研究将接受铂类化疗的晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者和未接受全身治疗的晚期或转移性NSCLC患者分为两组。 本地实验室前瞻性地使用下一代测序（NGS）、聚合酶链反应（PCR）或荧光原位杂交（FISH）确定RETgene改变。成年患者每天两次口服160毫克RETEVMO，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。 根据RECIST v1.1，由盲法独立评审委员会（BIRC）确定的主要疗效结果指标为总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。 1）转移性RET融合阳性NSCLC的铂类化疗 将105例之前接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者纳入LIBRETTO-001队列，评估其疗效。 中位年龄为61岁（范围：23至81岁）；59%为女性；52%为白人，38%为亚裔，4.8%为黑人，3.8%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG表现为0-1（98%）或2（2%），98%的患者有转移性疾病。患者接受过3种全身治疗（范围1-15）；55%的患者接受过抗PD-1/PD-L1治疗。90%使用NGS的患者（81.9%的肿瘤样本；7.6%的血液或血浆样本）检测到RET融合，8.6%使用FISH，1.9%使用PCR。 58例接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者，无论是依次还是同时接受铂类化疗，ORR的探索性亚组分析为66%（95% CI:52%，78%），中位DOR为12.5个月（95% CI:8.3，NE）。 在105例RET融合阳性的NSCLC患者中，盲法独立评审委员会评估，11例在基线检查时有明显的CNS转移瘤。在进入研究前2个月内，没有患者接受脑部放射治疗。11例患者中有10例出现颅内病变反应，所有患者的DOR≥6个月。 2）初治RET融合阳性NSCLC 对39例接受初治RET融合阳性NSCLC患者进行疗效评估，这些患者被纳入LIBRETTO-001组。 中位年龄为61岁（23-86岁）；56%为女性；72%为白人，18%为亚裔，8%为黑人。所有患者的ECOG表现为0-1（100%），所有患者（100%）都有转移性疾病。92%的患者使用NGS（69%的肿瘤样本；23%的血液样本）和8%的患者使用FISH检测到RET融合。 2、RET突变型甲状腺髓样癌 在一项多中心、开放性、多组临床试验（LIBRETTO-001，nct0357128）中，对RETEVMO的疗效进行评估。这项研究将先前接受卡博替尼（cabozantinib）或凡德他尼（vandetanib）（或两者）治疗的晚期或转移性RET突变型MTC患者和对卡博替尼和凡德他尼不敏感的晚期或转移性RET突变型MTC患者分为两组。 1）先前接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的RET突变型MTC 对55例RET突变型晚期MTC患者的疗效进行了评估，这些患者曾接受卡博替尼或凡德他尼治疗，纳入LIBRETTO-001组。 中位年龄为57岁（范围：17至84岁）；66%为男性；89%为白人，7%为西班牙裔/拉丁裔，1.8%为黑人。ECOG表现为0-1（95%）或2（5%），98%的患者有转移性疾病。患者接受过2次全身治疗（范围1-8）。82%使用NGS的患者（78%的肿瘤样本；4%的血液或血浆）检测到RET突变状态，16%使用PCR检测，2%使用未知检测。 2）对卡博替尼和凡德他尼治疗无效的RET突变体MTC 对88例RET突变型MTC患者的疗效进行了评估，这些患者接受卡博替尼和凡德他尼治疗，入选LIBRETTO-001组。 中位年龄为58岁（范围：15至82岁），其中2名患者（2.3%）年龄在12至16岁之间；66%为男性；86%为白人，4.5%为亚裔，2.3%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG表现状态为0-1（97%）或2（3.4%）。所有患者（100%）有转移性疾病，18%的患者接受过1或2次全身治疗（包括8%激酶抑制剂、4.5%化疗、2.3%抗PD1/PD-L1治疗和1.1%放射性碘）。78.4%的患者使用NGS（76.1%的肿瘤样本；2.3%的血液样本），18.2%的患者使用PCR检测，3.4%使用未知检测均检测到RET突变状态。 3、RET融合阳性甲状腺癌 在一项多中心、开放性、多组临床试验（LIBRETTO-001，nct0357128）中，评估了RETEVMO对晚期RET融合阳性甲状腺癌患者的疗效。27例放射性碘（RAI）难治性（如果RAI是一个合适的治疗方案）对系统疗法无效的RET融合阳性甲状腺癌患者和RAI难治性并接受索拉非尼、乐伐替尼或两者同时治疗RET融合阳性甲状腺癌患者的分两组进行疗效评估。 中位年龄为54岁（20至88岁）；52%为男性；74%为白人，11%为西班牙裔/拉丁裔，7.4%为亚裔，3.7%为黑人。ECOG表现状态为0-1（89%）或2（11%）。所有患者（100%）均有原发性肿瘤组织学转移疾病，其中包括乳头状甲状腺癌（78%）、低分化甲状腺癌（11%）、间变性甲状腺癌（7%）和Hurthle细胞癌（4%）。 患者曾接受过3种治疗（范围1-7）。使用NGS肿瘤样本的患者中有93%检测到RET融合阳性状态，而使用血液样本的患者中有7%检测到RET融合阳性。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/7fa848ba-a59c-4144-9f52-64d090f4d828/spl-doc?hl=Selpercatinib

凡德他尼（Vandetanib）简介 通用名：Caprelsa 商品名称：凡德他尼 全部名称：凡德他尼，凡德他尼片，Vandetanib，Caprelsa，Zactima，ZD6474 适应症: 1、凡德他尼是一种激酶抑制剂适用于治疗不能切除，局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。因为凡德他尼有治疗相关风险，在惰性，无症状或缓慢进展疾病患者中使用凡德他尼应谨慎小心考虑。 2、在非小细胞肺癌患者中，也存在这些靶点的突变，因此该药物也被用于特定基因突变肺癌患者，在非小细胞肺癌的临床研究中，有的研究者甚至称其为“易瑞沙二代”。只是目前，凡德他尼在临床上的应用还只是髓样甲状腺癌。 用法用量： 甲状腺癌和肺癌：口服300mg，一日1次。可与或不与食物同服，不可压碎，可将其置于60ml水中搅拌约10分钟分散(不完全溶解)后立即服用或通过鼻胃管、胃造口术管给予，剩余残渣可使用120ml水混合后给予。 不良反应： ≤300mg/d时耐受性良好。最常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、 高血压、厌食、无症状的QT间期延长和蛋白尿；随着剂量增加。可能出现低磷酸盐血症、毛囊炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血栓、肺栓塞等。最常见的剂量限制性毒性(DLTs)是腹泻、高血压和皮疹。 Vandetanib常见(10%以上)的不良反应包括感冒、支气管炎、上呼吸道感染、尿路感染、食欲下降、失眠抑郁、头晕目眩、视力模糊、长QT综合征、高血压、胃痛、腹泻、恶心、呕吐、消化不良、皮疹、痤疮、干燥瘙痒、尿液中有蛋白质、肾结石、虚弱、疲劳、疼痛和水肿。 Vandetanib常见(占1 %至10%的人)不良反应包括肺炎、败血症、流感、膀胱炎、鼻窦炎、喉炎、毛囊炎、肾脏感染、低甲状腺激素水平、低钾、高钙水平、低钠水平、焦虑、战栗、昏睡、意识丧失、平衡失调、味觉变化、视觉障碍、光晕视觉、角膜病、高血压危象、鼻子出血、咳血、结肠炎、口干、口腔炎、便秘、胃炎、排尿痛、血尿、肾衰竭、尿频、发烧。 禁忌： 有先天性长QT综合征患者不要使用。 注意事项： 1.开始使用vandetanib治疗后2-4周和8-12周，和其后每3个月及剂量调整后，监查心电图和血清钾，钙和TSH水平。当剂量减低适当。 2.严重皮肤反应可能促使死亡，应永远终止vandetanib。 3.存在非特异性呼吸征象和症状例如缺氧，胸腔积液，咳嗽，或呼吸困难等患者。建议及时报告呼吸症状。 4.出现严重缺血性脑血管事件，出血，心衰，腹泻，甲状腺低下症，高血压，和可逆性后脑白质脑病综合征应终止vandetanib。 5.vandetanib给予妊娠妇女可能致死。建议妇女接受vandetanib治疗后4个月避免妊娠。 6.因为QT延长，提高了尖端扭转型室性心动过速和骤死的风险，只能通过严格分配计划（vandetanib REMS）计划得到vandetanib。只有经认证的处方者和药房能够分配到vandetanib。 贮藏： 密封。 作用机制： 凡德他尼是一种激酶抑制剂。体外研究曾显示Vandetanib抑制剂酪氨酸激酶包括表皮生长因子受体(EGFR)，血管生长因子受体(VEGFR)，转染期间重排(RET)，蛋白激酶6(BRK)的成员，TIE2，EPH受体激酶家族的成员，和酪氨酸激酶Src成员的活性。在体外血管生成模型中Vandetanib抑制内皮细胞迁移，增殖，生存和新血管生成。Vandetanib抑制在肿瘤细胞和内皮细胞中表皮生长因子(EGF)-刺激的受体酪氨酸激酶磷酸化和内皮细胞中VEGF-刺激的酪氨酸激酶磷酸化。 在体内在小鼠肿瘤模型中Vandetanib给药减低肿瘤细胞-诱导血管生成，肿瘤血管通透性，和抑制肿瘤的生长和转移。 疗效和安全： 一项双盲，安慰剂对照研究随机化有不可切除局部晚期或转移髓样甲状腺癌患者至Vandetanib 300 mg(n=231)相比较安慰剂(n=100)。研究主要目的是显示用Vandetanib相比较安慰剂的无进展生存(PFS)改善。其它终点包括总生存和总体客观缓解率(ORR)。采用集中[Centralized]，独立盲态评审对影像资料PFS和ORR的评估结果。根据研究者对客观疾病进展的评估，从盲态研究终止患者并选择接受开放给予Vandetanib。疾病进展后，最初随机化至接受开放Vandetanib患者19%(44/231)，和最初随机化至安慰剂患者58%(58/100)选择疾病进展后接受开放Vandetanib。在纳入前6个月内有症状或有进展子组患者中的分析显示相似PFS结果(对有症状患者HR = 0.31 95% CI： 0.19，0.53；对纳入前6个月内有进展患者HR = 0.41 95% CI：0.25，0.66)。 PFS的主要分析，15%患者已死亡而两治疗组间总体生存无显著差别。对随机化至vandetanib患者总体客观缓解率(ORR)为44%与之比较随机化至安慰剂患者为1%。所有客观缓解是部分缓解。 治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）003号研究比较了凡德他尼300 mg/d和吉非替尼250 mg/d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC病人的疗效，与吉非替尼相比，凡德他尼明显地增加了有效率和延长了疾病无进展生存时间，分别为8%和1%，11.9周和8.1周，(P=0.011)。在临床试验中如果病人病情进展或不能耐受毒性，允许其改变治疗方案。 试验结果表明，用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率为14%，而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率达到32%，预计中位总生存期由凡德他尼→吉非替尼为6.1个月，而由吉非替尼→凡德他尼为7.4个月。0007号研究正在进行中，目的是评价凡德他尼联合紫杉醇(200 mg/m2)+卡铂(AUC=6)一线治疗ⅢB-IV期NSCLC的疗效。初步试验结果显示，凡德他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC，没有明显增加3~4度的不良反应。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/e5721cb8-4185-47b9-bbb3-1c587e558a03/spl-doc?hl=Vandetanib

拉罗替尼（LOXO101）简介 通用名称：拉罗替尼 商品名称：Laronib 全部名称：拉罗替尼，Vitrakvi ，larotrectinib，LOXO101，Laronib 适应症： 本品适用于以下患者治疗： 患有实体肿瘤的成人和儿童患者，需要有NTRK基因融合（NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合）。 拉罗替尼是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效。可有效治疗的类型：肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种肿瘤。 用法用量 本品应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定是否具有NTRK基因融合。 TRK融合肿瘤的诊断可通过特定的检测方法，包括使用新一代测序技术（NGS）和荧光原位杂交（FISH）对NTRK基因融合进行鉴定。肿瘤中存在NTRK基因融合的患者适合被选择接受Larotrectinib治疗。 推荐剂量 成人使用剂量： Vitrakvi通常每天2次,口服100mg。 整个吞下Vitrakvi胶囊。不要咀嚼或压碎胶囊。 与食物或不与食物同服。 如果您在服用一剂Vitrakvi后呕吐，按照预定时间服用下一剂。 长期服用直至疾病进展或出现不可接受毒性。 儿童使用剂量: 儿童患者口服100毫克/m2，每日2次(每次最大剂量为100毫克)。 体表面积小于1.0米的儿科患者，Vitrakvi的推荐剂量是100mg/m2 ,每日口服两次。 与或不与食物同服。 目前尚不清楚Vitrakvi对1个月以下的儿童是否安全有效。 因不良反应调整剂量 出现3级或4级不良反应，减少用量直至改善或不良反应1级。如果不良反应在4周内改善，则在下一次计量时恢复。如果4周内不良反应无法消退，则永久停用Vitrakvi。 副作用及不良反应 Vitrakvi最常见的副作用包括：疲劳，恶心，咳嗽，便秘，腹泻，头晕，呕吐以及肝脏中AST和ALT酶血液水平升高。 大多数患者（93％）发生1级或2级不良反应（AE）。没有治疗相关4级AE，最常见的治疗相关3级AE包括：ALT或AST上升（5％），贫血（2％），中性粒细胞计数减少（2％），恶心（2％）和头晕（2％）。 常见问题 1.神经系统问题；如果您出现任何不良反应，说话困难，头晕，协调问题，刺痛，麻木或手脚烧灼感等症状，请告知您的医务人员医生可能会暂时停止治疗，减少剂量或永久停止Vitrakvi。 2.肝脏问题；您的医疗保健提供者将进行血液检查以检查治疗期间的肝功能。如果您出现肝脏问题，包括：食欲减退，恶心或呕吐，或胃部右上方疼痛。暂时停止治疗，减少剂量或永久停止 3.怀孕或计划怀孕，Vitrakvi可能回伤害未出生的婴儿，治疗期间不应该怀孕。女性应在治疗期间和最终剂量后至少一周内使用有效的避孕措施（避孕）。与您的医生讨论可能适合您的避孕方法。 4.母乳喂养。目前尚不清楚Vitrakvi是否会进入您的母乳。治疗期间和最后一次给药后一周内不要母乳喂养。 5.告诉您的医护人员您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。某些其他药物可能会影响Vitrakvi的效果。 保存： 胶囊在室温下保存（20˚C至25˚C） 将口服溶液储存在（2°C至8°C）的冷藏，不要冻结，适用期为90天，在首次打开瓶子90天内用完。 治疗效果： 根据FDA公布数据显示，73%的患者反应时间为6个月以上，63%的患者反应时间为9个月以上，39%的患者反应时间为12个月以上。 美国FDA：“精准抗癌，有效率高达75%”！ 2018年2月，世界四大权威医学杂志之一《新英格兰医学杂志（NEJM）》发表的一项关于抗癌药Vitrakvi（又名larotrectinib）的3项安全性，和有效性临床研究结果显示:对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗的总体有效率为75％。这项结果随后也被FDA所证实。 紧接着，2018年10月举行的欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO2018）上，一项关于抗癌药Vitrakvi治疗涵盖24种独特肿瘤类型的TRK融合癌症成人，及儿童患者的临床数据显示：总缓解率：80%，部分缓解率：62%，完全缓解率：18%。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/0c8ca614-58b2-4aa4-83d3-0387a8f782fd/spl-doc?hl=larotrectinib

乐伐替尼（仑伐替尼）简介 通用名称：乐伐替尼 商品名称：仑伐替尼 全部名称：乐伐替尼,仑伐替尼,Lenvatinib,Lenvaxen,Lenvima,Lenvanix,Lenvanib 1.乐伐替尼适应症 肝细胞癌：用于治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。 分化型甲状腺癌：单药用于局部复发/转移、进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。 肾细胞癌：与依维莫司联用，用于治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。 2.乐伐替尼用法用量 甲状腺癌（DTC）推荐剂量：24毫克，口服，每日一次。 肾细胞癌（RCC）推荐剂量：18毫克乐伐替尼+5毫克依维莫司，口服，每日一次。 肝癌（HCC）推荐剂量：体重≥60kg，12mg/天；体重＜60kg，8mg/天，口服，每日一次。 乐伐替尼联合PD-1对晚期肝癌、肝内胆管癌、晚期肾癌、晚期子宫内膜癌也有非常好的小规模临床数据，此前报道乐伐替尼联合PD-1用于晚期肝癌，仅仅6周，肿瘤居然消失的真实案例。 3.乐伐替尼不良反应 乐伐替尼最常见的不良反应（发生率大于或等于30％）是高血压，疲劳，腹泻，关节痛肌痛，食欲下降，体重下降，恶心，口腔炎，头痛，呕吐，蛋白尿，手足综合症发音困难等。 警告和注意事项如下： 高血压：需要治疗控制血压。3级高血压需要最佳的抗高血压治疗。如有对危及生命的高血压需停药。 心力衰竭：监测的临床症状或心功能失代偿的迹象。3级心功能不全需要谨慎用药，对4级心功能不全需停药。 动脉血栓事件：发现动脉血栓栓塞事件，请停药。 肝毒性：乐伐替尼开始前监测肝功能，并在整个治疗过程中定期检查。3级或以上的肝损害需谨慎用药，肝功能衰竭需停药。 蛋白尿：乐伐替尼开始前监控蛋白尿，并定期贯穿始终。蛋白尿为≥2克24小时，需减量，肾病综合征需停药。 腹泻：可能是严重的和经常性。使用标准的抗腹泻治疗。3级腹泻需减量， 4级腹泻停药。 肾功能衰竭及减值：为3或4级肾功能衰竭损害时暂停用药。 胃肠道穿孔和瘘管形成：发现胃肠穿孔或危及生命的瘘的病人，请停药。 QT间期延长：监控，并纠正电解质异常。为3级或更高的QT间期延长，谨慎用药。 低钙血症：监测血钙水平，至少每月补充钙，必要时更换。 可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）：暂停服用，直到完全解决。 出血事件：3级出血暂停用药 ，4级出血停药。 促甲状腺激素抑制甲状腺功能异常：监控TSH水平，需要每月监测和使用甲状腺替代药物。 胚胎-胎仔毒性：可能会对胎儿造成伤害。告知潜在风险，使用有效的避孕措施。哺乳期服用，停止哺乳。 4.仑伐替尼临床数据 乐伐替尼甲状腺癌数据 乐伐替尼组中位无进展生存期mPFS为18.3个月VS安慰剂组3.6个月； 乐伐替尼组客观缓解率64.8%VS安慰剂组1.5%。 乐伐替尼肾癌数据 乐伐替尼＋依维莫司联合用药组中位无进展生存期mPFS为14.6个月VS依维莫司单药组5.5个月； 乐伐替尼＋依维莫司联合用药组总生存期OS为25.5个月VS依维莫司单药组15.4个月； 乐伐替尼＋依维莫司联合用药组客观应答率为37%VS依维莫司单药组6%。 乐伐替尼肝癌数据 芝加哥当地时间 2017 年 6 月 4 日在美国肿瘤学会（ASCO）年会，首次公布了乐伐替尼一线治疗 uHCC 随机、开放、非劣效 III 期临床试验（REFLECT）的结果。 该研究共纳入 954 例既往未接受过治疗的 uHCC 患者（≥ 1 个可测量靶病灶，巴塞罗那分期 B 或 C，Child-Pugh A，ECOG PS ≤ 1），随机分入乐伐替尼组（478 例，体重 ≥ 60 kg：12 mg qd；体重＜60 kg：8 mg qd）或索拉非尼组（476 例，400 mg bid）。 在 OS 方面，乐伐替尼非劣效于索拉非尼，中位 OS 分别为 13.6 个月和 12.3 个月，而亚组分析表明在亚太人群中一线乐伐替尼治疗 OS 获益优于索拉非尼治疗。作为 uHCC 的一线治疗方案，乐伐替尼和索拉非尼的 PFS、TTP 和 ORR 在统计学和临床上均有显著差异，乐伐替尼组中位 PFS 是索拉非尼组的两倍（7.4 个月 vs. 3.7 个月，p< 0.00001），ORR 接近索拉非尼的三倍（24.1% vs. 9.2%，p< 0.00001），中位 TTP （中位疾病进展时间）是索拉非尼的两倍多（8.9 个月 vs. 3.7 个月，p< 0.00001）。 安全性方面，二组发生治疗相关副反应（TEAEs）的患者数目相似，多数乐伐替尼 TEAEs 是高血压（42%）、腹泻（39%）、食欲减退（34%）、体重下降（31%）和疲劳（30%），同以往报道的乐伐替尼副反应事件相似。 乐伐替尼和索拉非尼组的中位治疗持续时间分别为 5.7 和 3.7 个月，二组分别有 13% 和 9% 患者因治疗副反应而停止治疗，分别有 33% 和 39% 的患者接受了二线治疗。 乐伐替尼肝癌中国亚组数据 REFELECT 研究是一项全球多中心、随机、开放的非劣效 III 期临床试验，共纳入 954 名既往未治疗的不可切除的 HCC 患者，其中包含近 300 例中国（大陆、台湾省、香港特区）患者，旨在评价一线应用仑伐替尼（中国将lenvatinib翻译为仑伐替尼，同上文的乐伐替尼）与当前标准治疗索拉非尼的疗效与安全性。 中国患者亚组分析显示，相比索拉非尼组 10.2 个月的中位 OS，仑伐替尼组显著延长患者的中位 OS 至 15.0 个月，同时使死亡风险显著降低 27%（HR 0.73）。 次要终点方面，相比索拉非尼组，仑伐替尼组患者的中位无进展生存期（PFS，9.2 vs 3.6 个月，HR 0.55）与中位疾病进展时间（TTP，11.0 vs 3.7 个月，HR 0.53）均得到显著延长，较全球数据更具优势；客观缓解率（ORR）也获得具有临床意义的显著改善（21.5% vs 8.3%，OR 3.17）。 安全性方面，仑伐替尼组与索拉非尼组均与此前的报道结果一致，应用仑伐替尼安全可控，患者耐受性与依从性均较好。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/f4bedd21-efde-44c6-9d9c-b48b78d7ed1e/spl-doc?hl=Lenvima

索拉非尼(多吉美、Sorafenib)通用名称：Sorafenib商品名称：NEXAVAR、多吉美英文名称：Sorafenib中文名称：甲苯磺酸索拉非尼片全部名称：甲苯磺酸索拉非尼片、索拉非尼、多吉美、NEXAVAR、Sorafenib适应症1、肝细胞性肝癌索拉非尼(多吉美、Sorafenib)适用于治疗不可切除的肝细胞癌患者(HCC)。2、肾细胞癌索拉非尼(多吉美、Sorafenib)适用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的治疗。3、分化型甲状腺癌索拉非尼(多吉美、Sorafenib)适用于对放射性碘治疗难治的局部复发或转移、进行性、分化型甲状腺癌(DTC)患者的治疗。剂型和规格200毫克：圆形、双凸、红色薄膜包衣片，一面上刻有“Bayer cross”，另一面刻有“200”。用法用量1、建议用量在患者临床上不再受益于治疗或直到出现不可接受的毒性之前，推荐的索拉非尼(多吉美、Sorafenib)剂量为400毫克，每日两次，不随食物服用(饭前至少1小时或饭后至少2小时)。2、不良反应剂量调整建议的剂量调整下表提供了不良反应的建议剂量调整。表:不良反应的推荐减量表:索拉非尼(多吉美、Sorafenib)不良反应建议剂量调整1 不良反应按照《美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准》3.0版(NCI ctae v 3.0)分级。2 如果中断30天后无法恢复，则停止治疗，除非患者正在获得临床益处。3 如果需要减少2次以上的剂量，则永久停止治疗。4 此外，在没有已知骨病理学和2级或更糟的胆红素增加的情况下，任何级别的碱性磷酸酶增加；下列任何一项:INR 1.5或更高，在无潜在肝硬化或其他器官衰竭的情况下出现腹水和/或脑病，被视为由药物性肝损伤引起。表:皮肤病学毒性的推荐剂量调整在减少剂量的索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的2级或3级皮肤毒性改善至0级或1级至少28天后，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的剂量可从减少的剂量增加1个剂量水平。大约50%的患者需要剂量减少的皮肤毒性预计满足这些标准恢复更高的剂量和大约50%的患者恢复之前的剂量预计容忍高剂量(即保持更高的剂量水平没有复发2级或更高的皮肤毒性)。不良反应1、严重副作用1)心血管事件2)出血3)高血压4)皮肤毒性5)胃肠穿孔6)QT间隔时间延长7)药物性肝损伤8)DTC中TSH抑制的损害2、常见副作用：1)腹泻、体重减轻、食欲不振、疲劳、感染2)头发稀疏或斑片状脱发3)皮疹、恶心、胃区(腹部)疼痛4)分化型甲状腺癌患者的血钙水平较低注意事项1、心血管事件在SHARP(HCC)研究中，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者心脏缺血/梗死的发生率为2.7%，而接受安慰剂治疗的患者为1.3%；在TARGET (RCC)研究中，与接受安慰剂的患者(0.4%)相比，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗组的心脏缺血/梗死发生率较高(2.9%)，在DECISION (DTC)研究中，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗组的心脏缺血/梗死发生率为1.9%，而接受安慰剂的患者为0%。患有不稳定冠状动脉疾病或近期心肌梗死的患者未纳入本研究。在多项临床试验中，1.9%接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者(N=2276)报告有充血性心力衰竭。考虑在发生心血管事件的患者中暂时或永久停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。2、出血服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后，出血风险可能增加。在SHARP(HCC)研究中，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者和接受安慰剂的患者的食管静脉曲张出血率(2.4%和4%)和任何部位致命性出血率(2.4%和4%)相似。在TARGET (RCC)研究中，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗组中15.3%的患者和接受安慰剂的8.2%的患者报告有出血。接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者中3级和4级出血的发生率分别为2%和0%，接受安慰剂治疗的患者中分别为1.3%和0.2%。在TARGET (RCC)研究中，每个治疗组均有一例致命性出血。在DECISION (DTC)研究中，17.4%接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者和9.6%接受安慰剂的患者报告有出血；然而，在接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，3级出血的发生率相似(1%和1.4%)。如果任何出血都需要医疗干预，则考虑永久停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。由于出血的潜在风险，在DTC患者服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)之前，应采用局部疗法治疗气管、支气管和食管浸润。3、高血压在SHARP(HCC)研究中，9.4%接受附件治疗的患者和4.3%接受安慰剂治疗的患者报告有高血压。在目标(RCC)研究中，16.9%的接受附件治疗的患者和1.8%的接受安慰剂治疗的患者出现高血压。在决策(DTC)研究中，40.6%的接受附件治疗的患者和12.4%接受安慰剂治疗的患者报告有高血压。高血压通常为轻至中度，发生在治疗过程的早期，并采用标准的降压治疗。在尖锐(HCC)研究中，297例附件治疗患者中有1例因高血压永久停药，在目标(RCC)研究中451例附件治疗患者中有1例，在决策(DTC)研究中207例附件治疗患者中有1例因高血压永久停药。在血管破裂的前6周内，每周监测一次血压。此后，监测血压，如果需要，按照标准的医疗实践治疗高血压。对于严重或持续性高血压，考虑暂时或永久停止降压。4、皮肤毒性手足皮肤反应和皮疹是由索拉非尼(多吉美、Sorafenib)引起的最常见不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常为1级和2级，通常出现在索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的前六周。在297例接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的HCC患者中，有4例(1.3%)、451例接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的RCC患者中有3例(0.7%)以及207例接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的DTC患者中有11例(5.3%)因手足皮肤反应而永久中止治疗。皮肤毒性的管理可能包括用于缓解症状的局部治疗、索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的临时治疗中断和/或剂量减少，或在严重或持续性病例中，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的永久停用。有严重皮肤毒性的报告，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)。这些病例可能危及生命。如果怀疑为SJS或TEN，则停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。5、胃肠道穿孔在服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的患者中，报告胃肠道穿孔的患者不到1%。在某些情况下，这与明显的腹内肿瘤无关。如果发生胃肠道穿孔，永久停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。6、同时使用华法林会增加出血风险在服用华法林的一些患者中，曾报告在服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)期间发生不常见的出血或国际标准化比值(INR)升高。定期监测合用华法林患者的凝血酶原时间(PT)、INR变化或临床出血事件。7、伤口愈合受损的风险接受抑制VEGF信号通路药物治疗的患者可能会出现伤口愈合受损。因此，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)可能会对伤口愈合产生不利影响。择期手术前，停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)至少10天。大手术后至少2周内不要给药，直至伤口完全愈合。在伤口愈合并发症消退后恢复索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的安全性尚未确定。8、在鳞状细胞肺癌中观察到索拉非尼(多吉美、Sorafenib)联合卡铂/紫杉醇和吉西他滨/顺铂给药的死亡率增加在对IIIB-IV期非小细胞肺癌未接受过化疗的患者进行的两项随机对照试验的分组分析中，与单独接受卡铂/紫杉醇治疗的患者相比，鳞状细胞癌患者在加入索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后的死亡率更高(HR 1.8195% CI 1.19，2.74)和单独吉西他滨/顺铂(HR 1.2295% CI 0.82，1.80)。鳞状细胞肺癌患者禁用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)联合卡铂/紫杉醇。对于鳞状细胞肺癌患者，不建议将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与吉西他滨/顺铂联合用药。尚未确定索拉非尼(多吉美、Sorafenib)在非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。9、QT间期延长索拉非尼(多吉美、Sorafenib)可延长QT/QTc间隔时间。QT/QTc间隔时间延长会增加室性心律失常的风险。在患有先天性长QT综合征的患者中避免使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。监测充血性心力衰竭、缓慢型心律失常、已知可延长QT间期的药物(包括Ia类和III类抗心律失常药)患者的电解质和心电图。纠正电解质异常(镁、钾、钙)。如果QTc间隔时间大于500毫秒或自基线增加60毫秒或以上，则中断索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗。10、药物性肝损伤索拉非尼诱导的肝炎的特征是肝细胞模式的肝损害，转氨酶显著升高，可能导致肝功能衰竭和死亡。胆红素和INR也可能升高。在全球单一疗法数据库的3，357名患者中，有2名(0.06%)发生了严重药物性肝损伤，定义为转氨酶水平升高超过正常或转氨酶升高上限的20倍，并伴有显著临床后遗症(例如INR升高、腹水、致死性或移植)。定期监测肝功能检查。如果转氨酶显著升高且无替代解释，如病毒性肝炎或进展为潜在恶性肿瘤，则停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。11、胚胎-胎儿毒性根据其作用机制和在动物中的发现，对孕妇使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)可能会对胎儿造成伤害。在母体暴露量下，索拉非尼在动物中引起的胚胎-胎儿毒性显著低于每日两次400毫克推荐剂量下的人暴露量。告知孕妇和有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后6个月内使用有效避孕方法。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性患者和怀孕伴侣在治疗期间以及最后一次服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后的3个月内使用有效避孕方法。12、分化型甲状腺癌促甲状腺激素抑制功能的损害索拉非尼(多吉美、Sorafenib)损害外源性甲状腺抑制。在DECISION (DTC)研究中，99%的患者基线促甲状腺激素(TSH)水平低于0.5 mU/L。与接受安慰剂治疗的16%的患者相比，在接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的41%的患者中观察到TSH水平升高至0.5 mU/L以上。在接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗时TSH抑制受损的患者中，中位最大TSH为1.6 mU/L，25%的患者TSH水平大于4.4 mU/L。每月监测TSH水平，并根据需要调整DTC患者的甲状腺替代药物治疗。特殊人群用药1、妊娠期根据动物研究的结果及其作用机制，对孕妇服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)可能会对胎儿造成伤害。没有可用的孕妇数据来告知药物相关风险。在动物生殖研究中，在器官形成期间对妊娠动物口服索拉非尼导致母体暴露下的胚胎-胎儿毒性显著低于每日两次400毫克推荐剂量下的人暴露。告知孕妇和有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。2、哺乳期目前尚无关于索拉非尼或其代谢产物在人乳中的存在及其对母乳喂养儿童或产奶量的影响的数据。索拉非尼存在于泌乳动物的乳汁中。由于索拉非尼(多吉美、Sorafenib)母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议女性在索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗期间和最后一次给药后2周内不要母乳喂养。3、具有生殖潜力的男性和女性当对孕妇服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)时，可能会对胎儿造成伤害。在开始使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。告知有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后6个月内使用有效避孕方法。基于遗传毒性和动物生殖研究中的发现，建议有生殖潜力女性伴侣的男性和有妊娠伴侣的男性在使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗期间以及最后一次使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后的3个月内使用有效避孕方法。根据动物研究的结果，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)可能会损害具有生殖潜力的男性的生育能力4、儿童用药尚未确定索拉非尼(多吉美、Sorafenib)在儿科患者中的安全性和有效性。5、老年用药总计，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的HCC患者中，59%的患者年龄为65岁或以上，19%的患者年龄为75岁或以上。总计，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的RCC患者中，32%的患者年龄为65岁或以上，4%的患者年龄为75岁或以上。未观察到老年患者与青年患者之间的安全性或疗效差异，其他已报告的临床经验未发现老年患者与青年患者之间的应答差异，但不能排除某些老年患者更高的敏感性。6、肾功能损害对于未进行透析的轻度、中度或重度肾功能损害患者，无需调整剂量。尚未在透析患者中研究索拉非尼的药代动力学。7、肝功能损害对于轻度或中度肝功能损害的患者，无需调整剂量。尚未在严重(Child-Pugh C)肝功能损害患者中研究索拉非尼的药代动力学。禁忌症1、已知对索拉非尼或索拉非尼的任何其他组分有严重超敏反应的患者禁用。2、在鳞状细胞肺癌患者中，禁止将索拉非尼与卡铂和紫杉醇联合用药。药物相互作用1、其他药物对索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的影响1)强CYP3A4诱导剂索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与强效CYP3A4诱导剂利福平联用降低了索拉非尼的平均AUC，这可能会降低抗肿瘤活性。尽可能避免将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与强效CYP3A4诱导剂联用，因为这些药物可以减少索拉非尼的系统暴露。2)新霉素索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与新霉素联合用药会降低索拉非尼的平均AUC，这可能会降低其抗肿瘤活性。避免索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与新霉素合用。尚未研究其他抗生素对索拉非尼药代动力学的影响。2、华法林的合用同时使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)和华法林可能会增加出血风险或增加INR。监测INR以及在服用华法林同时接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者中的临床出血事件。3、延长QT间期的药物索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与QTc间期延长有关。避免将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与已知可能延长QT/QTc间隔时间的药品联合用药。药物过量在每日两次800毫克剂量(推荐剂量的2倍)下观察到的不良反应主要为腹泻和皮肤病学不良反应。由于在动物中进行的口服急性毒性研究中吸收饱和，因此没有关于动物急性用药过量症状的信息。在疑似用药过量的情况下，停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)并进行支持性护理。成分活性成分:sorafenib非活性成分:交联羧甲基纤维素钠、氧化铁红、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇和二氧化钛。性状片剂贮存方法1、将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)片剂储存在20°C至25°C的室温下。2、将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)片剂储存在干燥的地方。3、将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)和所有药物放在儿童拿不到的地方。生产厂家拜耳

卡博替尼（XL184）简介 通用名称：卡博替尼 商品名称：XL184 全部名称：卡博替尼,XL184, Cabozantinib,Cometriq,Cabozanib,Cabozanix 卡博替尼（Cabozantinib）由美国Exelixis生物制药公司研发，是一个多靶点的广谱抗癌药，能抑制的靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个。 目前，卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”。 1. 主要靶点：C-met，VEGFR，也有效作用于Ret，Kit，FLT1，FLT3，FLT4，Tie2和AXL，微弱抑制RON和PDGFR-β。 2. 适应症和用途：卡博替尼是肾癌患者的一线治疗药物；适用于治疗进展期、转移性的甲状腺髓样癌（MTC）患者；伴有C-met扩增的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者；接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者的二线治疗。 3. 剂量：用于治疗转移性甲状腺髓样癌的推荐剂量为每日140 mg，用于晚期非小细胞肺癌、肝癌、肾癌的推荐剂量为每日60mg。 4. 给药方法：避免与食物同服，即药前2小时、服药后1小时内不要进食。持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。服用原研药时请整粒吞服，自行灌装非正版时推荐使用肠溶胶囊。 服药12小时内不再服用漏服药物。 服药期间，不要摄取已知可抑制细胞色素P450酶的食物（如葡萄柚，葡萄柚汁）或营养添加剂。 5. 对不良反应的剂量调整： 5.1 出现4级血液学毒性反应、3级或以上的非血液学不良反应或者无法耐受的2级不良反应时：暂停XL184给药。 5.2 不良反应缓解或改善（即达到用药前状态或恢复至1度）后，按下列方式降低剂量： a. 既往每天服药140 mg，下一步治疗每天剂量100 mg； b. 既往每天服药100 mg，下一步治疗每天剂量60 mg； c. 既往每天服药60 mg，下一步可耐受的情况下服用60 mg，否则终止用药。 5.3 出现以下任一条的情况，永久停药： a. 发生内脏穿孔或形成瘘管； b. 严重出血； c. 出现严重动脉血栓事件 （如心肌梗死，脑梗死）； d. 肾病综合征； e. 恶性高血压，高血压危象，采用最佳治疗却仍持续无法控制的高血压； f.下颌骨坏死； g.可逆的后部白质脑病综合征. 5.4 肝功能异常：中、重度肝功能异常患者不建议服用XL184. 5.5 使用CYP3A4抑制剂：接受XL184治疗的患者避免联合使用强效CYP3A4抑制剂（包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、印地那韦、奈非那韦、伏立康唑）。 使用强效CYP3A4抑制剂的患者，卡博替尼每天服用剂量减少40 mg（例如：每天剂量140 mg降至100 mg或100 mg降至60 mg）。停止使用强效CYP3A4抑制剂2~3天后，XL184可以恢复至之前的剂量。 5.6 使用强效CYP3A4诱导剂：如有可行的替代治疗，避免长期联合使用强效CYP3A4诱导剂（包括但不限于苯妥英、卡马西平、 利福平、利福布丁、利福喷丁、苯巴比妥）。 不要摄取已知可诱导细胞色素P450酶活性的食物或营养添加剂（如圣约翰草（贯叶连翘））。 需要使用强效CYP3A4诱导剂治疗的患者，在耐受的情况下，XL184每天服用剂量增加40 mg（例如：每天剂量140 mg增加至180 mg或100 mg增加至140 mg）。停止使用强效CYP3A4诱导剂2~3天后，XL184可以恢复至之前的剂量。每天XL184剂量不得超过180mg。 6. 不良反应及处理 6.1 穿孔和瘘管：临床试验中，经XL184治疗后分别有3%和1%的患者出现胃肠穿孔和瘘管。全为重度且1例胃肠瘘管患者死亡，应监测患者的穿孔和瘘管症状。一旦出现穿孔或瘘管，终止XL184治疗。 6.2 出血：服用XL184会出现严重的甚至致命的出血。与安慰剂组相比，经XL184治疗的患者出现3度或以上出血事件的发生率更高（3%对1%）。 近期有出血或咯血病史的患者不得使用XL184治疗。 如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者（典型指征为柏油样黑便）应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽；对于下消化道出血者（便中带偏红色血），应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。 6.3 血栓事件：经XL184治疗的患者血栓事件发生率增加（XL184组和安慰剂组的发生率：静脉血栓栓塞6%对3%，动脉血栓栓塞2%对0%）。 结合患者个体情况，评估血栓发生风险，遵医嘱服用阿司匹林预防血栓相关风险。适度活动，避免长时间卧床，以免发生深静脉血栓。一旦出现急性心肌梗死或任何有临床意义的动脉血栓栓塞并发症指征，应终止XL184的治疗，并对症给予溶栓治疗。 6.4 伤口并发症：有报告服用XL184发生伤口并发症。 手术前至少停用XL184给药28天。后续XL184的治疗需根据术后伤口愈合情况而定。出现需医疗干预的伤口并发症或伤口开裂则停用XL184。 6.5 高血压：在随机试验中，依据美国全国联盟对预防、诊断、评价和治疗高血压的标准（修订的JNC标准） 确认，由治疗诱发的1或2期高血压事件，XL184治疗组发生率增加（61%对安慰剂组30%）。 开始服用XL184前及治疗期间应有规律地监测血压。对于经临床干预仍控制不理想的血压升高，应暂停XL184治疗；血压得到控制时，降低XL184剂量继续治疗。抗高血压治疗无法控制的严重高血压则终止服用XL184。 6.6 下颌骨坏死：经XL184治疗的患者有1%发生下颌骨坏死（ONJ）。ONJ可表现为下颌疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙齿或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或腐蚀、口腔外科手术后，下颌持续疼痛、口腔或下颌愈合缓慢。 开始服用XL184前及治疗期间需定期进行口腔检查。建议患者养成良好口腔卫生习惯。如可能，进行有创的牙科手术前，至少停止28天的XL184给药。 6.7 手足皮肤反应：经XL184治疗的患者中，有50%发生手足皮肤反应（PPES），13%的患者发生的严重程度为重度（≥3度）。 应加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。出现3-4度PPES或无法耐受的2度PPES患者暂停服用XL184，直至其恢复至1级；后续恢复XL184治疗时降低剂量。 6.8 蛋白尿：经XL184治疗，4例患者（2%）出现蛋白尿，包括1例肾病综合征，而安慰剂组患者没有出现。XL184治疗期间定期监测尿蛋白。 发生肾病综合征的患者终止XL184治疗。 6.9 可逆性后部白质脑病综合征：可逆性后部白质脑病综合征 （RPLS）――通过MRI检测特异性诊断的皮下血管性水肿综合征，有1例患者，出现RPLS的患者应终止XL184治疗。 6.10 生殖毒性：妊娠妇女服用XL184会导致胎儿损害。暴露在低于XL184临床推荐剂量下，大鼠即可出现孕胎死亡，同时，大鼠骨骼异常、兔内脏异常、畸形发生率增加。 6.11 其他不良反应数据 经XL184治疗，超过25%患者发生，且高于对照组5%的不良反应，按发生率下降排列如下：腹泻、口腔炎、手足皮肤综合征（PPES）、体重下降、食欲不振、恶心、乏力、口腔疼痛、头发变色、味觉障碍、高血压、腹痛、便秘。 最常见的实验室指标异常（＞25%）包括：AST升高，ALT升高，淋巴细胞减少，ALP升高，低钙血症，中性粒细胞减少，血小板减少，低磷血症，高胆红素血症。 超过5%患者发生的3~4度不良反应和实验室指标异常，且与对照组相比高于2%，按发生率下降排列如下：腹泻，手足皮肤综合征（PPES），淋巴细胞减少，低血钙症，疲劳，高血压，乏力，ALT升高，体重下降，口腔炎，食欲不振。 经XL184治疗的患者有6%发生致死性不良反应，包括出血、肺炎、败血症、瘘管、心脏骤停以及具体不详的死亡。安慰剂组有5%患者发生致命性不良反应，包括败血症，肺炎和疾病进展。 与安慰剂组9%患者剂量下调相比，接受XL184治疗的患者有79%剂量下调。与安慰剂患者没有用药延迟相比，接受XL184治疗的患者用药延迟中位次数为1次。因不良反应而终止研究的患者，XL184组16%，而安慰剂组为8%。导致永久停用XL184治疗最常见不良反应是：低钙血症，脂肪酶升高，手足皮肤反应（PPES），腹泻，疲劳，高血压，恶心，胰腺炎，形成气管瘘和呕吐。 在不考虑基线数值高低的情况下，经XL184治疗的患者首次用药后，57%患者检测到促甲状腺激素（TSH）水平升高，而服用安慰剂患者只有19%。XL184组有92%的患者先前接受过甲状腺切除术，XL184治疗前有89%的患者正在进行甲状腺激素替代治疗。 依据修订的美国JNC有关预防、诊断、评价和治疗高血压的分级标准，几乎所有经XL184治疗的患者血压都有所升高（96%对安慰组84%），而且经XL184治疗血压明显升高的情况是安慰剂组的两倍（61%对30%）。没有患者出现高血压危象。 7．药物相互作用 7.1 CYP3A4抑制剂：健康受试者给予强效CYP3A4抑制剂――酮康唑（每天400 mg，共27天）使单次服用XL184的血浆暴露量（AUC0-inf）增加38%。当服用XL184时避使用强效CYP3A4抑制剂（包括但不限于：酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韦，印地那韦，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素，伏立康唑）用量和用法见5.5。 7.2 CYP3A4诱导剂：健康受试者给予强效CYP3A4诱导剂――利福平（每天600 mg，共31天）使单次服用XL184的血浆暴露量（AUC0-inf）下降77%。当服用XL184时避免联合使用强效CYP3A4诱导剂（比如：地塞米松，苯妥英，卡马西平, 利福平，利福布丁，利福喷丁，苯巴比妥，圣约翰草）。 用量和用法见5.6。 8. 药物储存。将XL184放置于25°C以下干燥避光环境中。临时携带药物外出时允许温度范围为15-30°C。 一、 广谱抗癌能力：肾癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌…… 治疗肾细胞癌：157位晚期未接受过治疗的、初治的肾癌患者，1：1分组，一组79人接受卡博替尼治疗，1组78人接受目前公认的最佳药物索坦（舒尼替尼）治疗。卡博替尼的剂量每天60mg；舒尼替尼的剂量每天50mg，用4周，停2周。结果显示：卡博替尼的有效率是索坦的数倍（46% vs 18%），生存期明显延长（30.3个月 vs 21.8个月）。两药的副作用很接近，不良反应发生率，67% vs 68%。主要的副作用是：腹泻、乏力、高血压、手足综合征等。目前，在欧美国家，卡博替尼已经成为晚期肾癌的首选治疗药物之一。 治疗肝细胞癌：707名一线治疗失败的晚期肝癌患者，2：1分组，一组接受卡博替尼治疗，1组接受安慰剂对照。卡博替尼组的生存期明显延长，死亡风险下降了37%。客观有效率大约为5%。目前，卡博替尼已经和瑞戈非尼、PD-1抗体等药物一道，在欧美国家，称为晚期肝癌二线治疗的选择之一。 治疗肺癌：在非小细胞肺癌患者中，2%左右的患者携带RET基因重排。这类患者可以接受卡博替尼治疗。2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的肺癌患者的临床试验数据：26位患者，有效率是28%，肿瘤控制率接近100%。 此外，一线治疗失败的EGFR野生型的肺癌患者，使用卡博替尼联合特罗凯比单用卡博替尼或者单用特罗凯，生存期明显延长，联合用药组的生存期是13.3个月，单用卡博替尼组是9.2个月，单用特罗凯是5.1个月。当然，目前由于PD-1抗体等免疫治疗上市，这类人群最佳选择是PD-1抗体，而不是卡博替尼联合特罗凯。只是少数对PD-1抗体、化疗均不耐受的患者，可以酌情考虑。 治疗甲状腺癌：甲状腺髓样癌患者，不少携带RET基因突变。因此，卡博替尼很早就被批准用于晚期甲状腺髓样癌患者的治疗。330名甲状腺髓样癌患者，2:1分组，分别接受卡博替尼和传统标准治疗。对于RET M918T突变的患者，卡博替尼明显延长了总生存期，从18.9个月延长到了44.3个月，翻了一倍都多。总人群中，总生存期也从21.1个月，延长到了26.6个月。 二、对骨转移有“特异功能”：顶尖学术杂志力挺 由于卡博替尼作用的分子靶点很多，部分靶点参与了骨转移的形成，卡博替尼具有很好的控制实体瘤骨转移的能力。 肾细胞癌骨转移：METEOR研究是一项随机、开放的国际多中心III期研究，入组的是至少一种靶向药治疗失败的晚期肾癌患者，1：1分组，一组接受卡博替尼治疗，一组接受依维莫司治疗。 这个临床试验一共入组了658名志愿者，其中142名志愿者在入组的时候合并有骨转移。这142名患者，77人接受了卡博替尼治疗，65人接受了依维莫司治疗，两组基线数据是平衡的。两组分别有30%和20%的患者，同时还打着保骨针（唑来磷酸、伊班磷酸、地诺单抗等）。 截止到2015年5月，两组的中位无疾病进展生存时间有明显的差异：7.4个月 vs 2.7个月，差了3倍！有效率方面：17% vs 0%（依维莫司组无一例患者出现客观缓解，也就是说没有一例患者肿瘤缩小超过30%）。中位总生存时间，也是卡博替尼组更高：20.1个月 vs 12.1个月，差了几乎2倍！在同时有合并骨转移和内脏转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的中位生存时间，差异更大：20.1个月VS 10.7个月。 此外，针对骨转移的疗效，由第三方独立机构进行了细致的分析，卡博替尼20%的患者骨转移明显好转，而依维莫司组这个比例只有10%，又是翻倍的优势！副作用方面，两组3-4级不良反应发生率，卡博替尼略高：73% vs 51%。但是卡博替尼组，发生骨折、截瘫、骨痛等骨转移相关的不良事件的概率更低，从29%降低到了23%。 前列腺癌骨转移：1028名晚期前列腺癌患者，2:1分组，一组接受卡博替尼治疗，一组接受传统标准方案患者。结果显示：虽然卡博替尼相比于标准治疗，未能大幅度延长患者的总生存期。但是，对于控制骨转移而言，卡博替尼的疗效非常棒。用药3个月后评估骨转移明显缓解的概率，传统治疗只有3%，而卡博替尼有42%，提高了14倍！ 三、增敏免疫治疗：联合PD-1抗体，控制率破70% 近几年，越来越多的研究提示：卡博替尼可以通过清除肿瘤周围助纣为虐的“骨髓来源的免疫抑制细胞”（MDSC细胞）等方式，增加患者对PD-1抗体等免疫治疗的疗效。因此，不少研究将卡博替尼选为PD-1抗体的“黄金搭档”，进行联合治疗。 一项招募了24名晚期泌尿生殖系统肿瘤（尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等）的临床试验，治疗的方案是卡博替尼联合PD-1抗体O药。18位可以评估疗效的患者，6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%；7位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率是71%。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/3850cce2-6137-42e5-a792-d318c4a4b3b5/spl-doc?hl=Cabozantinib