乐伐替尼常见不良事件的发生率及其与生存期的关系

多激酶抑制剂（包括具有抗血管生成作用的抑制剂）单药或与其他药物联合被广泛用于治疗多种癌症。尽管大多数抗血管生成治疗药物具有良好的耐受性，并且通过剂量调整可以控制毒性；但因为它们对肿瘤、周围血管以及正常组织都有影响，这些药物与各种不良事件（AE）相关。鉴于在临床中开始广泛使用这些药物，为获得最佳治疗效果，对其常见毒性和管理的认识是至关重要的。

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET原癌基因的口服多酪氨酸激酶受体抑制剂。

2017年乐伐替尼在美国、欧洲和日本获批用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC），批准的依据为关键性3期SELECT研究的结果，其中乐伐替尼相比安慰剂显著延长无进展生存期（PFS）（中位PFS：18.3对3.6个月;风险比[HR]：0.21;99％置信区间[CI]：0.14-0.31;P<0.001）。

在SELECT研究中，392名患者几乎都经历过不良事件AE。多数乐伐替尼治疗患者由于治疗期间发生的不良事件（TEAE）需要减少剂量（68％）或剂量中断（82％），但很少（14％）会因TEAE停止乐伐替尼治疗。现在分析以下临床显著和常见治疗期间AE的发生率、时间进程和消退：腹泻、疲劳/虚弱/不适、蛋白尿、皮疹和手足综合征（PPES），以及这些AE与生存期的关系。

TEAE的发生率和时间过程

在参加SELECT研究的392名患者中，261名接受了乐伐替尼治疗，131名接受了安慰剂治疗。所有入组患者都包括在安全性分析中。总体而言，在100％的乐伐替尼治疗患者和90％的安慰剂治疗患者中发生TEAE（无论其与研究药物的关系如何）。在72％的乐伐替尼治疗患者中、22％的安慰剂治疗患者中发生3级TEAE，而在12％的乐伐替尼治疗患者中、8％的安慰剂治疗患者中发生4级TEAE。

除高血压外，在乐伐替尼治疗患者vs.安慰剂治疗患者中最常见的TEAE包括腹泻（67％vs.17％），疲劳/虚弱/不适（67％vs.35％），蛋白尿（32％vs.3%）皮疹（23％vs.5％）和PPES（33％vs.1％）。重要的是，对于这5种TEAE，没有4级不良事件发生。

乐伐替尼治疗患者中，至首次报告TEAE的中位时间分别为：腹泻12.1周（四分位距[IQR]：4.1-23.7周），疲劳/虚弱/不适3.0周（IQR：1.1-7.0周），蛋白尿6.1周（IQR：4.0-15.6周），皮疹7.3周（IQR：2.9-16.3周），PPES 5.9周（IQR：3.1-12.0周）。

总体而言，这些TEAE的发生率在早期较高，随着时间推移降低。在乐伐替尼治疗的第1周期，16％的患者出现腹泻，42％的患者出现疲劳/虚弱/不适，9％报告蛋白尿，7％出现皮疹，11％报告PPES。在乐伐替尼治疗的第2周期，8％的患者出现腹泻，9％报告疲劳/虚弱/不适，8％出现蛋白尿，5％报告皮疹，10％出现PPES。到乐伐替尼治疗的第6周期，大多数TEAE的发生率降至≤4％，但腹泻的发生率除外（第11周期9％）。总体而言，这5种TEAE的3级事件发生率在治疗周期中较低（<4％）。

TEAE和疗效的关联

根据单变量分析的结果，在五种TEAE中，仅有PPES（P=0.08）进一步包括在无进展生存期PFS相关的多变量模型中。然而，在乐伐替尼治疗出现PPES的患者和PFS之间未发现显著相关性（P=0.178）。在多变量模型中与PFS唯一显著相关是基线ECOG PS（有利于ECOG PS 0 vs.≥1;HR：0.51;95％CI：0.34-0.76;P=0.0008）。

对于总生存期OS，在五种TEAE中，多变量模型中仅包括腹泻（单变量分析中P=0.012）。在该模型中，与OS显著相关的变量是：治疗期间发生的腹泻（是vs.否;HR：0.55;95％CI：0.33-0.92;P=0.023），基线ECOG PS（有利于ECOG PS 0 vs.≥1;HR：0.44;95％CI：0.27-0.73;P=0.001），组织学（有利于滤泡状甲状腺癌vs.乳头状甲状腺癌;HR：0.36;95％CI：0.19-0.68;P=0.002）。在数据截止时，经历腹泻的乐伐替尼治疗患者的中位OS尚未达到；对于没有报告腹泻的患者，中位OS为17.1个月（95％CI：10.8-22.1）。

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