卡博替尼±厄洛替尼治疗非小细胞肺癌研究

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种小分子激酶抑制剂。

根据假设：MET和VEGF的表达是非小细胞肺癌（NSCLC）中EGFR TKI获得性耐药的机制，一项Ib/II期研究在厄洛替尼治疗中获益后进展的晚期NSCLC患者中测试了卡博替尼±EGFR抑制的疗效和安全性。该研究首先确定卡博替尼联合厄洛替尼的最大耐受剂量（MTD），然后评估联合治疗MTD vs卡博替尼单药的安全性和临床活性。

共有65名患者参加了I期研究，64名患者接受了卡博替尼/厄洛替尼联合治疗，并被纳入分析。一名患者在为期14天的导入期间接受了厄洛替尼治疗，但在接受卡博替尼治疗之前由于疾病进展PD而退出。

患者基线特征见下表。在I期研究中，患者年龄中位数为59.8岁（范围30-88岁），44名患者（68.8％）为女性。大多数患者（43/64;67.2％）是白人;17名（26.6％）是亚洲人。在基线时，除2名患者外，所有患者的ECOG体力状态评分均为0或1。大多数（82.8％）为腺癌。所有患者在入组时均存在转移，平均初始诊断时间>2年，其中14％有脑转移。在入组之前，I期研究的大多数患者至少接受过3种抗癌方案，63名患者（98.4％）先前已经接受过厄洛替尼治疗。

在II期研究中，28名患者接受卡博替尼单药（n=15）或卡博替尼/厄洛替尼（n=13）治疗。卡博替尼组的中位年龄为54.7岁（范围36-74岁），联合组的中位年龄为64.8岁（范围44-78岁）。卡博替尼组12名患者（80.0％）、联合组7名患者（53.8％）为女性。

大多数患者为白人[10/15（66.7％）卡博替尼组，8/13（61.5％）联合组]；卡博替尼组4名患者（26.7％）、联合组3名（23.1％）为亚洲人。大多数（93.3％卡博替尼组，84.6％联合治疗组）为腺癌。所有患者在研究开始时都有转移，25％为脑转移。与I期相似，自初次诊断转移以来的平均时限>2年，其中大多数已接受过至少3种抗癌方案。卡博替尼组中10名患者和联合组中7名患者检测到EGFR突变阳性；其余11名患者的EGFR突变状态未知。

I期研究MTD

在I期研究中，15名患者经历了剂量限制性不良事件DLT。腹泻是所有队列中最常见的剂量限制性不良事件DLT（10名患者经历了2-3级腹泻DLT）。队列1的3名患者中，2名（60mg卡博替尼/150mg厄洛替尼）报告腹泻DLT（1名2级腹泻，1名3级腹泻）。这名3级腹泻患者也经历了3级天冬氨酸氨基转移酶升高和3级手足综合征（PPES）。在队列2A（60 mg 卡博替尼/100 mg厄洛替尼）16名患者中，有5名报告DLT：4名3级腹泻，1名2级腹泻。

在队列3A（100 mg 卡博替尼/100 mg厄洛替尼）15名患者中，有5名报告DLT：3级腹泻和3级疲劳（n=1），3级疲劳（n=1），3级脂肪酶升高（n=1），3级高血压（n=1），3级低钾血症（n=1）。队列3A的剂量高于定义的MTD。共有14名患者参加了队列4A（100mg 卡博替尼/50mg厄洛替尼），没有患者出现DLT。根据A组DLT的发生率，队列4A剂量水平被确定为A组的MTD。

在B组中，17名患者参加了队列2B（40 mg 卡博替尼/150 mg厄洛替尼），其中3名报告DLT：3级腹泻（n=2），3级口腔炎（n=1）。队列2B剂量水平确定为B组的MTD。

I期研究安全性和耐受性

在I期研究中，最常见（发生率>35％）的不良事件AE是腹泻，食欲减退，疲劳，恶心，皮疹和体重减轻。20名患者（31.3％）的收缩压自基线增加≥30mmHg，17名患者（26.6％）的舒张压自基线增加≥20mmHg。87.5％的患者经历3/4级AE。

最常见的3/4级事件是腹泻（45.3％），疲劳（21.9％）和低钾血症（14.1％）。12名患者（18.8％）经历需要停药的AE，其中腹泻和PPES最常见（发生率分别为10.9和3.1％）。

II期研究安全性和耐受性

在II期研究中，最常见（发生率>35％）的AE（>35％）是疲劳，腹泻，恶心，食欲减退和PPES。两治疗组中以下AE的发生率方面存在差异：腹泻（46.7％卡博替尼单药组vs 84.6％卡博替尼/厄洛替尼联合组），脱水（13.3 vs 46.2％），呕吐（20.0 vs 38.5％），咳嗽（53.3 vs 7.7％）和便秘（40.0 vs 15.4％）。

卡博替尼组11名患者（73.3％）、联合组13名患者（100％）至少经历过1例3-4级AE，其中分别有53.3％和84.6％的患者经历了治疗相关3-4级AE。

卡博替尼单药组vs卡博替尼/厄洛替尼联合组之间3/4级AE的发生率不同：腹泻（0 vs 30.8％），脱水（0 vs 23.1％），淋巴细胞减少（0 vs 15.4％）。卡博替尼组有4名患者（26.7％）、联合组有3名患者（23.1％）收缩压自基线增加≥30mmHg；两组分别有8名患者（53.3％）和4名患者（30.8％）舒张压自基线增加≥20mmHg。

I期研究疗效

5名患者部分反应（PR），客观反应率ORR为8.2％[90％置信区间（CI）3.3,16.5％]，剂量水平间无明显趋势。中位无进展生存期PFS为3.7个月（95％CI 3.2,5.5个月）。

II期研究疗效

卡博替尼组15名患者中1名确认PR，ORR为6.7％（90％CI 0.3,27.9％），而联合组中患者均没有反应。卡博替尼组的中位PFS为1.9个月（95％CI 1.6,7.1个月），联合组为3.9个月（95％CI 1.5,7.3个月）。

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