厄洛替尼vs卡博替尼vs卡博替尼加厄洛替尼作为EGFR野生型肺癌二线或三线治疗

研究人员进行了一项试验，直接比较厄洛替尼vs卡博替尼vs卡博替尼加厄洛替尼的疗效，用于经治EGFR野生型晚期NSCLC患者。主要目标是确定：单药卡博替尼或联合治疗（含卡博替尼）与单药厄洛替尼相比，能否延长无进展生存期（PFS）。次要目标是估计总生存期、最佳客观反应和毒性。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种小分子激酶抑制剂。

在2013年2月7日至2014年7月1日期间，共125名患者入组，并被随机分配接受厄洛替尼（n=42）、卡博替尼（n=40）或厄洛替尼加卡博替尼（n=43）治疗。125名患者中有14名（11％）未接受指定治疗或被认为不符合标准，初步分析纳入111名（89％）患者。

在2015年8月31日该分析数据截止时，初步分析人群中有33名（30％）患者存活。中位随访时间为17.0个月（厄洛替尼为15.4个月，卡博替尼为23.4个月，厄洛替尼加卡博替尼为14.9个月）。患者人口统计学和疾病特征总体均衡，种族、脑转移史、纵隔转移（p=0.03）和既往接受免疫疗法等方面除外。

评估各组的治疗暴露。各治疗组接受的中位周期数为：厄洛替尼2个周期（范围：1-10）；卡博替尼3个周期（范围：1-17）；厄洛替尼加卡博替尼2个周期（范围：1-15）。

厄洛替尼组中38名患者中有29名（76％）经历了计划或非计划剂量调整；卡博替尼组38名患者中有36名（95％）剂量调整；厄洛替尼加卡博替尼组35名患者中有34名（97％）剂量调整。所收集的数据未记录剂量的原因，该方案仅允许因不良事件而剂量，而非由研究者自行决定。

厄洛替尼的平均日剂量为：厄洛替尼组140.2mg，厄洛替尼加卡博替尼组125.5mg。卡博替尼平均日剂量为：卡博替尼组52.6mg，厄洛替尼加卡博替尼组31.7mg。

疗效结果如上表所示。卡博替尼组的无进展生存在统计学上显著优于厄洛替尼组（HR=0.39,80％CI[0.27-0.55]，单侧p=0.0003）；卡博替尼加厄洛替尼组结果也比厄洛替尼组更好（HR=0.37,80％CI[0.25-0.53]，单侧p=0.0003）。多变量Cox模型调整不平衡的基线变量和预后因子，结果与未调整的模型一致。

各治疗组的估计中位PFS和相应的95％CI：厄洛替尼为1.8个月（1.7-2.2个月），卡博替尼为4.3个月（3.6-7.4个月），厄洛替尼加卡博替尼为4.7个月（2.4-7.4个月）。各治疗组的PFS如下图所示。

卡博替尼组的总生存期（OS）优于厄洛替尼组（HR=0.68,80％CI[0.49-0.95]，单侧p=0.07）;卡博替尼加厄洛替尼组与厄洛替尼组相比统计学上显著更长（HR=0.51,80％CI[0.35-0.74]，单侧p=0.01）。

各治疗组估计中位OS和相应的95％CI：厄洛替尼为5.1个月（3.3-9.3个月），卡博替尼为9.2个月（5.1-15.0个月），厄洛替尼加卡博替尼为13.3个月（7.6-NA个月）。各治疗组的总生存期如下图所示。

使用RECIST 1.1标准评估反应率，各组之间的客观反应没有显著差异。厄洛替尼组有一名患者部分反应（PR），肿瘤减小48％；卡博替尼组有4名患者PR，中位减小36％（范围30-53％）；厄洛替尼加卡博替尼组有1名患者PR，肿瘤减小33％。

单药治疗组111名患者中共有19名（17％）转而开始接受联合治疗：厄洛替尼组38名患者中有13名（34％），卡博替尼组38名患者中有6名（16％）。这些患者中未观察到放射学反应（完全反应或PR）。

关注的不良事件如上表所示。最常见的3级或4级不良事件是腹泻（厄洛替尼组为3[8％]，卡博替尼组为3[8％]，厄洛替尼和卡博替尼组为11[28％]），高血压（无vs 10[25％]vs 1[3％]），疲劳（5[13％]vs 6[15％]vs 6[15％]），口腔黏膜炎（无vs 4[10％]vs 1[3％]）和血栓栓塞事件（无vs 3[8％]vs 2[5％]）。

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