康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)的注意事项

康奈非尼（BRAFTOVI、Encorafenib）是一种靶向治疗药物，在治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤等疾病时，其注意事项对治疗的影响至关重要。

1、新的原发恶性肿瘤

在接受BRAF抑制剂治疗的患者中观察到了新的皮肤和非皮肤原发性恶性肿瘤，而且康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)也可能发生这种情况。

1)皮肤恶性肿瘤

康奈非尼联合比美替尼的 COLUMBUS试验中，观察到皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）包括角化棘皮瘤（KA）的发生率为2.6%，基底细胞癌的发生率为1.6%。首次出现这些皮肤癌的中位时间为5.8个月。

仅康奈非尼单药治疗报告cuSCC/KA的患者占8%，基底细胞癌占1%，新发原发性黑色素瘤占5%。

在BEACON CRC中，cuSCC/KA的发生率为1.4%，新发原发性黑色素瘤的发生率为1.4%（均在接受康奈非尼联合西妥昔单抗治疗的患者中）。在PHAROS中，cuSCC和皮肤乳头状瘤各占2%（均在接受康奈非尼联合比美替尼治疗的患者中）。

建议在治疗开始前、治疗期间每2个月以及停止治疗后最长6个月内进行皮肤病学评估。通过切除和皮肤病理学评估来管理可疑的皮肤病变。对于新的原发性皮肤恶性肿瘤，不建议进行剂量调整。

2)非皮肤恶性肿瘤

康奈非尼可能通过其作用机制（针对BRAF突变）或其他机制促进与RAS激活相关的恶性肿瘤的发展。

应密切监测接受康奈非尼治疗患者的非皮肤恶性肿瘤的体征和症状。对于确诊的RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤，建议停用康奈非尼。

2、BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进

BRAF基因是RAF激酶家族的一员，在MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路中起着关键作用。这个信号通路对于细胞的生长、分化和存活至关重要。在多种肿瘤中，BRAF基因会发生突变，最常见的是V600E和V600K突变，这些突变会导致BRAF激酶持续激活，进而异常激活MAPK信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

对于BRAF野生型肿瘤，即那些没有BRAF V600E或V600K等突变的肿瘤，BRAF抑制剂（如康奈非尼，也被称为BRAFTOVI或Encorafenib）的治疗效果可能并不如预期。

3、心肌症

在COLUMBUS和PHAROS两项研究中，接受康奈非尼联合比美替尼治疗的患者中，分别有7%和11%出现了心肌病的证据，表现为左心室功能障碍伴有症状性或无症状性射血分数（LVEF）降低。在COLUMBUS中，1.6%的患者出现了3级左心室功能障碍；在PHAROS中，这一比例为1%。在COLUMBUS研究中，患者首次出现左心室功能障碍（任何级别）的中位时间为3.6个月，范围从0至21个月。在COLUMBUS中，87%的患者心肌病消退；在PHAROS中，这一比例为82%。

建议在开始治疗前、开始治疗后一个月以及治疗期间每2至3个月通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数。对于基线射血分数低于50%或低于机构规定的正常下限（LLN）的患者，康奈非尼联合比美替尼的治疗效果尚未确定。对于这类患者及有心血管风险因素的患者，应密切监测。根据不良反应的严重程度，可能需要暂停、减少剂量或永久停用康奈非尼治疗。

4、肝中毒

当康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与比美替尼联合给药时，可能发生肝毒性。在COLUMBUS中，接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者中，丙氨酸转氨酶(ALT)升高3级或4级的发生率为6%，天冬氨酸转氨酶(AST)升高2.6%，碱性磷酸酶升高0.5%。在PHAROS中，接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者中，AST的肝功能实验室检测出现3级或4级升高的发生率为10%，ALT为9%，碱性磷酸酶为3.2%。

在开始康奈非尼治疗前，对所有患者进行全面的肝脏功能评估，包括肝脏实验室检测（如ALT、AST和碱性磷酸酶等），以建立基线水平。治疗期间，应每月进行一次肝脏实验室检测，以便及时发现任何肝酶水平的异常变化。如果临床情况有变化或患者出现与肝损伤相关的症状（如黄疸、右上腹疼痛、恶心、呕吐等），进行额外的肝脏检测。如果肝酶水平出现轻度升高（1级或2级），可能无需立即调整剂量。对于3级或4级肝酶升高，应根据具体情况采取暂停治疗、减少剂量或永久停用的措施。

5、出血

在COLUMBUS试验中，19%的患者发生出血，其中3.2%为3级或以上严重出血。

BEACON CRC试验同样有19%的患者发生出血，但3级或以上出血的比例为1.9%，略低于COLUMBUS试验，有0.5%的患者发生了致死性消化道出血。

PHAROS试验的出血的发生率为12%，略低于前两个试验。有1%的患者发生了致命性颅内出血，4.1%的患者发生了3级或4级出血。