恩曲替尼(罗圣全)

1、充血性心力衰竭

在355名接受恩曲替尼(罗圣全)临床试验的患者中，3.4%的患者发生了充血性心力衰竭(CHF)，包括3级(2.3%)。在临床试验中，除心电图(ECG)外，未进行基线心功能和常规心脏监测，合格标准排除了研究进入后3个月内出现症状性CHF、心肌梗死、不稳定型心绞痛和冠状动脉旁路移植术的患者。12例CHF患者中，中位发病时间为2个月(范围:11天至12个月)。这些患者中有6例(50%)中断了恩曲替尼(罗圣全)治疗，其中2例(17%)中止了恩曲替尼(罗圣全)治疗。6例患者(50%)在中断或停用恩曲替尼(罗圣全)并接受适当医疗管理后，CHF消退。此外，0.3%的患者在无CHF的情况下出现心肌炎。

开始恩曲替尼(罗圣全)治疗前评估左心室射血分数(LVEF)。监测患者CHF的临床体征和症状，包括气促和水肿。对于伴有或不伴有射血分数降低的心肌炎患者，可能需要进行MRI或心脏活检以做出诊断。对于新发或恶化的CHF患者，停用恩曲替尼(罗圣全)，进行适当的医疗管理，并重新评估LVEF。根据CHF或LVEF恶化的严重程度，在恢复至基线时以减少的剂量恢复恩曲替尼(罗圣全)，或永久停用。

2、中枢神经系统效应

接受恩曲替尼(罗圣全)治疗的患者发生了广泛的中枢神经系统(CNS)不良反应，包括认知障碍、情绪障碍、头晕和睡眠障碍。

在355名接受恩曲替尼(罗圣全)临床试验的患者中，96名(27%)出现认知障碍；74名(77%)患者在开始服用恩曲替尼(罗圣全) 3个月内出现症状。认知障碍包括认知障碍(8%)、精神错乱状态(7%)、注意力障碍(4.8%)、记忆障碍(3.7%)、健忘症(2.5%)、失语症(2.3%)、精神状态改变(2%)、幻觉(1.1%)和谵妄(0.8%).4.5%的患者出现3级认知不良反应。在96例认知障碍患者中，13%需要减量，18%需要中断给药，1%由于认知不良反应而停用恩曲替尼(罗圣全)。

在355名接受恩曲替尼(罗圣全)临床试验的患者中，有36名(10%)出现了情绪障碍。出现情绪障碍的中位时间为1个月(范围:1天至9个月)。在发生的情绪障碍1%的患者包括焦虑(4.8%)、抑郁(2.8%)和激越(2%)。0.6%的患者出现3级情绪障碍。据报告，在治疗结束11天后，有1人完全自杀。在经历过心境障碍的36名患者中，6%的患者需要减少剂量，6%的患者需要中断剂量，没有患者因心境障碍而停用恩曲替尼(罗圣全)。

355例患者中有136例(38%)出现头晕。136例头晕患者中，3级头晕占2.2%。10%的患者要求减少剂量，7%的患者要求中断剂量，0.7%的患者因头晕而停用恩曲替尼(罗圣全)。

在355名接受恩曲替尼(罗圣全)临床试验的患者中，有51名(14%)出现睡眠障碍。睡眠障碍包括失眠(7%)、嗜睡(7%)、睡眠过多(1.1%)和睡眠障碍(0.3%)。0.6%的患者出现3级睡眠障碍。在经历睡眠障碍的51名患者中，6%的患者需要减少剂量，没有患者因睡眠障碍而停用恩曲替尼(罗圣全)。

有和无CNS转移的患者中，CNS不良反应的发生率相似；然而，与未接受过CNS照射(n = 48)的患者相比，接受过CNS照射(n = 90)的CNS转移患者中头晕(38%对31%)、头痛(21%对13%)、感觉异常(20%对6%)、平衡障碍(13%对4%)和精神错乱状态(11%对2%)的发生率似乎有所增加。

就这些风险向患者和护理人员提供恩曲替尼(罗圣全)建议。如果患者出现CNS不良反应，建议其不要驾驶或操作危险机器。停药，然后在好转后恢复相同或降低的剂量，或根据严重程度永久停用恩曲替尼(罗圣全)。

3、骨骼骨折

恩曲替尼(罗圣全)会增加骨折的风险。在包括338名成人患者和76名儿童患者的扩大安全性人群中，在所有临床试验中均接受了恩曲替尼(罗圣全)治疗，5%的成人患者和25%的儿童患者发生了骨折。在成人和儿童患者中，一些骨折发生在跌倒或受影响区域受到其他创伤的情况下；在儿童患者中，一些骨折发生时没有外伤。总体而言，对骨折部位的肿瘤受累情况评估不足；然而，在一些成人患者中报告了可能指示肿瘤受累的放射学异常。在成人和儿童患者中，大多数骨折为髋或其他下肢骨折(如股或胫骨干)。两名儿童患者发生双侧股骨颈骨折。在19例儿童患者中，共报告了41例骨折事件，其中13例患者发生了多次骨折。在经历骨折的19名儿童患者中，17名患者年龄小于12岁。在41起骨折事件中，27起骨折事件得以解决，4起骨折事件得以解决并伴有后遗症，3起事件正在解决。成人骨折的中位时间为3.8个月(范围0.3至18.5个月)，儿童患者为4.3个月(范围2个月至28.7个月)。在经历骨折的成人患者中有41%，儿童患者中有16%中断了恩曲替尼(罗圣全)治疗。五名儿童患者因骨折停止治疗。

及时评估有骨折体征或症状(如疼痛、活动能力改变、畸形)的患者。目前尚无关于恩曲替尼(罗圣全)对已知骨折愈合和未来骨折风险的影响的数据。

4、肝中毒

在355名接受恩曲替尼(罗圣全)治疗的患者中，42%的患者出现任何程度的谷草转氨酶（AST）升高，36%的患者出现任何程度的谷丙转氨酶（ALT）升高。2.5%和2.8%的患者出现3-4级AST或ALT升高；由于4.5%的患者治疗后未进行肝功能检测，因此发生率可能被低估。谷草转氨酶升高的中位时间为2周（范围：1天至29.5个月）。ALT增高的中位时间为2周（范围：1天至9.2个月）。分别有0.8%和0.8%的患者因AST或ALT升高而中断或减少剂量。0.8%的患者因AST或ALT升高而停用恩曲替尼(罗圣全)。在治疗的第一个月，每两周监测一次肝脏检查，包括谷丙转氨酶和谷草转氨酶，此后每月监测一次，并根据临床需要进行监测。根据严重程度暂停或永久停用恩曲替尼(罗圣全)。如果暂停使用，以相同剂量或减少剂量恢复恩曲替尼(罗圣全)。

5、尿酸过多

在355名接受恩曲替尼(罗圣全)临床试验的患者中，32名患者(9%)出现高尿酸血症，报告为不良反应伴症状以及尿酸水平升高。1.7%的患者发生4级高尿酸血症，其中1例患者死于肿瘤溶解综合征。在32例高尿酸血症不良反应患者中，34%需要降低尿酸盐的药物来降低尿酸水平，6%需要减少剂量，6%需要中断剂量。73%的患者在开始服用降低尿酸盐的药物后高尿酸血症消退，未中断或减少恩曲替尼(罗圣全)的剂量。无患者因高尿酸血症停用恩曲替尼(罗圣全)。

开始恩曲替尼(罗圣全)治疗前和治疗期间定期评估血清尿酸水平。监测患者高尿酸血症的体征和症状。按照临床指示开始使用降低尿酸盐的药物治疗，并针对高尿酸血症的体征和症状停用恩曲替尼(罗圣全)。根据严重程度，体征或症状改善后，恢复相同或减少剂量的恩曲替尼(罗圣全)。

6、QT间期延长

在整个临床试验中接受恩曲替尼(罗圣全)治疗的355名患者中，3.1%至少进行了一次基线后ECG评估的患者在开始恩曲替尼(罗圣全)治疗后QTcF间隔时间延长＞60毫秒，0.6% QTcF间隔时间＞500毫秒。

监测已经发生QTc间隔时间延长或有发生QTc间隔时间延长重大风险的患者，包括已知的长QT综合征、有临床意义的缓慢性心律失常、严重或无法控制的心力衰竭以及服用与QT延长相关的其他药物的患者。在开始恩曲替尼(罗圣全)治疗前和治疗期间定期评估QT间隔时间和电解质，根据充血性心力衰竭、电解质异常或已知可延长QTc间隔时间的合用药物等风险因素调整频率。根据QTc间隔时间延长的严重程度，停用恩曲替尼(罗圣全)，然后恢复相同或减少剂量，或永久停用。

7、视力障碍

在临床试验中接受恩曲替尼(罗圣全)治疗的355例患者中，21%的患者发生了视力变化，包括1级（17%）、2级（2.8%）和3级（0.8%)[见不良反应（6.1）]。1%中发生的视力障碍包括视力模糊（9%）、畏光（5%）、复视（3.1%）、视力障碍（2%）、畏光（1.1%）、白内障（1.1%）和玻璃体飞蚊（1.1%）。

对于有新的视力变化或干扰日常生活活动的患者，在改善或稳定之前停止检查，并根据临床情况进行眼科评估。改善或稳定后，恢复相同或减少剂量的剂量。

8、胚胎-胎儿毒性

根据导致TRK信号变化的人类先天性突变的文献报告、动物实验结果及其作用机制，孕妇服用恩曲替尼(罗圣全)可能会对胎儿造成伤害。根据曲线下面积（AUC），给妊娠动物服用600毫克剂量的恩曲替尼(罗圣全)时，其暴露量约为人体暴露量的2.7倍，会导致畸形。

告知孕妇胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性患者在使用恩曲替尼(罗圣全)治疗期间和最后一次用药后的五周内采取有效的避孕措施。建议有女性生育伴侣的男性患者在使用恩曲替尼(罗圣全)治疗期间和最后一次用药后的三个月内采取有效的避孕措施。