尼达尼布(维加特、Nintedanib)的注意事项

1、肝功能损害

对于中度(Child Pugh B)或重度(Child Pugh C)肝功能损害的患者，不建议使用尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗。轻度肝功能损害患者(Child Pugh A)可通过降低尼达尼布(维加特、Nintedanib)剂量进行治疗。

2、肝酶升高与药物性肝损伤

已观察到尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗导致药物性肝损伤(DILI)的病例。在临床试验和上市后期间，报告了非严重和严重的DILI病例。上市后期间曾报告过出现致命结局的严重肝损伤病例。大多数肝脏事件发生在治疗的前三个月内。在临床试验中，尼达尼布(维加特、Nintedanib)给药与肝酶(ALT、AST、ALKP、GGT)和胆红素升高有关。在大多数病例中，肝酶和胆红素升高可随剂量调整或中断而逆转。在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，大多数(94%)ALT和/或AST升高患者的升高低于ULN的5倍，大多数(95%)胆红素升高患者的升高低于ULN的2倍。在一项进行性表型的慢性纤维化ild研究(研究5)中，大多数(95%)ALT和/或AST升高的患者ULN升高低于5倍，大多数(94%)胆红素升高的患者ULN升高小于2倍。在SSc-ILD研究(研究4)中，尼达尼布(维加特、Nintedanib)组4.9%的患者和安慰剂组0.7%的患者的ALT和/或AST大于或等于3倍ULN。低体重(小于65公斤)、亚洲人和女性患者的患者可能有更高的肝酶升高的风险。尼替达尼暴露随着患者年龄的增加而增加，这也可能导致肝酶增加的风险增加。

在开始尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗前，在治疗的前三个月定期进行肝功能测试(ALT、AST和胆红素)，之后定期进行肝功能测试(ALT、AST和胆红素)。对于报告可能提示肝损伤症状的患者，包括疲劳、厌食、右上腹部不适、暗尿或黄疸，请及时测量肝脏检查。剂量的改变或中断可能对肝酶的升高是必要的。

3、胃肠疾病

1)腹泻

在临床试验中，腹泻是报告的最常见胃肠道事件。在大多数患者中，该事件为轻度至中度，发生在治疗的前3个月内。在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，分别有62%与18%接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)和安慰剂治疗的患者报告有腹泻。与0名安慰剂治疗患者相比，11%接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者中腹泻导致剂量永久减少。腹泻导致5%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)，相比之下，安慰剂治疗的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)的比例不到1%。在具有进行性表型的慢性纤维化ILD研究(研究5)中，分别有67%与24%的尼达尼布(维加特、Nintedanib)和安慰剂治疗患者报告有腹泻。与不到1%的安慰剂治疗患者相比，腹泻导致16%接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者的剂量永久减少。腹泻导致6%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)，相比之下，安慰剂治疗的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)的比例不到1%。在SSc-ILD研究(研究4)中，分别有76%与32%的尼达尼布(维加特、Nintedanib)和安慰剂治疗患者报告有腹泻。与安慰剂治疗患者的1%相比，腹泻导致22%接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者的剂量永久减少。腹泻导致7%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)，而安慰剂治疗的患者为0.3%。

对于出现腹泻不良反应的患者，可能需要调整剂量或中断治疗。使用适当的水化和止泻药物(如洛哌丁胺)在出现第一个体征时治疗腹泻，如果腹泻持续，则考虑减少剂量或中断治疗。

尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗可在全剂量(150毫克，每日两次)或减量(100毫克，每日两次)下恢复，随后可增加至全剂量。如果尽管进行了对症治疗，但严重腹泻仍持续存在，则停止尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗。

2)恶心和呕吐

在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，分别有24%和7%的患者报告恶心，12%和3%的患者报告呕吐，这些患者接受了尼达尼布(维加特、Nintedanib)和安慰剂治疗。在具有进行性表型的慢性纤维化ILD研究(研究5)中，分别有29%与9%的患者报告恶心，18%与5%的患者报告呕吐，分别采用尼达尼布(维加特、Nintedanib)和安慰剂治疗。在SSc-ILD研究(研究4)中，分别有32%对14%的患者报告恶心，25%对10%的患者报告呕吐(尼达尼布(维加特、Nintedanib)和安慰剂治疗)。在大多数患者中，这些事件的强度为轻度至中度。在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，恶心导致2%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)，呕吐导致1%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)。在进行性表型研究的慢性纤维化ILD(研究5)中，恶心导致不到1%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)，呕吐导致1%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)。在SSc-ILD研究(研究4)中，恶心导致2%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)，呕吐导致1%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)。

对于尽管进行了适当的支持性护理(包括抗呕吐治疗)但仍持续存在的恶心或呕吐，可能需要减少剂量或中断治疗。尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗可在全剂量(150毫克，每日两次)或减量(100毫克，每日两次)下恢复，随后可增加至全剂量。如果严重恶心或呕吐未缓解，则停止尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗。

4、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，尼达尼布(维加特、Nintedanib)在对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。当在器官形成过程中以小于成人最大推荐人类剂量(MRHD)的大约5倍的剂量对动物给药时，尼达尼布(维加特、Nintedanib)在动物中引起胚胎-胎儿死亡和结构异常。告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的女性在接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗时避免怀孕，并在尼达尼布(维加特、Nintedanib)最后一次给药开始、治疗期间和至少3个月后使用高效避孕方法。在SSc-ILD患者中，尼达尼布(维加特、Nintedanib)不会改变含炔雌醇和左炔诺孕酮的口服避孕药的暴露量。然而，口服激素避孕药的疗效可能会因呕吐和/或腹泻或其他可能减少药物吸收的情况而受到影响。

建议患有这些疾病的口服激素避孕药的女性使用替代的高效避孕方法。在尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗前和治疗期间(如适用)验证妊娠状态。

5、动脉血栓栓塞事件

服用尼达尼布(维加特、Nintedanib)的患者中曾报告动脉血栓栓塞事件。在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，2.5%接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者和不到1%接受安慰剂治疗的患者报告有动脉血栓栓塞事件。心肌梗死是动脉血栓栓塞事件下最常见的不良反应，在接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者中发生率为1.5%，而接受安慰剂治疗的患者中发生率不到1%。在具有进行性表型的慢性纤维化ILD研究(研究5)中，两个治疗组中报告动脉血栓栓塞事件的患者不到1%。两个治疗组中不到1%的患者观察到心肌梗死。在SSc-ILD研究(研究4)中，两个治疗组中0.7%的患者报告有动脉血栓栓塞事件。接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者中有0例心肌梗死，而接受安慰剂治疗的患者中有0.7%。

在治疗心血管风险较高(包括已知的冠状动脉疾病)的患者时要小心。对于出现急性心肌缺血体征或症状的患者，考虑中断治疗。

6、出血风险

根据作用机制(VEGFR抑制)，尼达尼布(维加特、Nintedanib)可能会增加出血风险。在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，10%接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者和7%接受安慰剂治疗的患者报告了出血事件。在具有进行性表型的慢性纤维化ILD研究(研究5)中，11%的尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗患者和13%的安慰剂治疗患者报告了出血事件。在SSc-ILD研究(研究4)中，11%的尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗患者和8%的安慰剂治疗患者报告了出血事件。在临床试验中，鼻出血是报告的最常见出血事件。

在上市后期间，观察到了非严重和严重的出血事件，其中一些是致命的。

只有在预期获益大于潜在风险时，才对已知出血风险的患者使用尼达尼布(维加特、Nintedanib)。

7、胃肠道穿孔

根据作用机制，尼达尼布(维加特、Nintedanib)可能会增加胃肠道穿孔的风险。在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，使用尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者中报告胃肠道穿孔的不到1%，相比之下，使用安慰剂治疗的患者中有0例。在具有进行性表型的慢性纤维化ILD研究(研究5)中，在任何治疗组的任何患者中均未报告胃肠道穿孔。在SSc-ILD研究(研究4)中，接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者均未报告胃肠道穿孔病例。

在上市后期间，曾报告过胃肠道穿孔病例，其中一些是致命的。

在治疗最近接受过腹部手术、既往有憩室疾病史或同时接受皮质类固醇或NSAIDs治疗的患者时要谨慎。对于出现胃肠道穿孔的患者，停止尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗。只有在预期获益大于潜在风险的情况下，才对具有已知胃肠道穿孔风险的患者使用尼达尼布(维加特、Nintedanib)。

8、肾病范围蛋白尿

上市后期间曾报告过肾病范围内的蛋白尿病例。组织学检查结果(如有)与肾小球微血管病伴或不伴肾血栓一致。在尼达尼布(维加特、Nintedanib)停药后，已观察到蛋白尿改善；然而，在某些情况下，残余蛋白尿持续存在。对于出现新的或恶化的蛋白尿的患者，考虑中断治疗。