洛拉替尼(博纳瑞)

洛拉替尼(博纳瑞)

通用名称：Lorlatinib

商品名称：LORBRENA

英文名称：Lorlatinib

中文名称：洛拉替尼片

全部名称：洛拉替尼、劳拉替尼、博瑞纳、Lorlatinib、LORBRENA、Lorviqua

适应症

洛拉替尼(博纳瑞)适用于治疗患有转移性非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)的成人患者，其肿瘤为间变性淋巴瘤激酶(ALK)-经FDA批准的检测呈阳性。

适应靶点

ALK 、ROS1

剂型和规格

洛拉替尼(博纳瑞)片剂的规格为：

1、25mg：浅粉色圆形薄膜衣片，速释，一面刻有“Pfizer”字样，另一面刻有“25”和“LLN”字样，除去包衣后显白色。

2、100mg：深粉色椭圆形薄膜衣片，速释，一面刻有“Pfizer” 字样，另一面刻有“LLN 100”字样，除去包衣后显白色。

用法用量

1、患者选择

基于肿瘤标本中ALK阳性的存在，选择使用洛拉替尼(博纳瑞)治疗转移性非小细胞肺癌病的患者。

2、建议用量

洛拉替尼(博纳瑞)的推荐剂量为100毫克，口服，每日一次，与食物同服或不同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

整片吞下。请勿咀嚼、压碎或分裂药片。如果药片破损、裂开或以其他方式不完整，请勿摄入。

每天在同一时间服用洛拉替尼(博纳瑞)。如果漏服了一剂药物，则补服，除非下一剂药物应在4小时内补服。请勿同时服用2剂药物来弥补错过的剂量。

如果在洛拉替尼(博纳瑞)治疗后出现呕吐，则不要服用额外剂量，而是继续服用下一预定剂量。

3、不良反应剂量调整

建议的剂量减少量为:

首次剂量减少:洛拉替尼(博纳瑞) 75毫克，口服，每日一次

第二次剂量减少:洛拉替尼(博纳瑞) 50毫克，口服，每日一次

对于无法耐受每日一次50毫克口服给药的患者，永久停用洛拉替尼(博纳瑞)。下表列出了洛拉替尼(博纳瑞)不良反应的剂量调整。

表:不良反应的洛拉替尼(博纳瑞)推荐剂量调整

缩写:AV =房室；DBP =舒张压；SBP =收缩压。

a根据美国国家癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准(CTCAE)第4.03版分级。

4、合用强效CYP3A诱导剂

服用强效CYP3A诱导剂的患者禁用洛拉替尼(博纳瑞)。在强CYP3A诱导剂的3个血浆半衰期内停用强CYP3A诱导剂，然后开始服用洛拉替尼(博纳瑞)。

5、中度CYP3A诱导剂的合用

避免将中度CYP3A诱导剂与洛拉替尼(博纳瑞)联用。如果与中度CYP3A诱导剂合用不可避免，则将洛拉替尼(博纳瑞)剂量增加至125毫克，每日一次。

6、强效CYP3A抑制剂的剂量调整

避免与强效CYP3A抑制剂洛拉替尼(博纳瑞)联合用药。如果不能避免与强效CYP3A抑制剂联合用药，则将洛拉替尼(博纳瑞)的起始剂量从100毫克，口服，每日一次降低至75毫克，口服，每日一次。

对于因不良反应导致剂量减少至75毫克，口服，每日一次且开始使用强效CYP3A抑制剂的患者，将洛拉替尼(博纳瑞)剂量减少至50毫克，口服，每日一次。

如果停用强效CYP3A抑制剂的合用，则将洛拉替尼(博纳瑞)剂量(在强效CYP3A抑制剂的3个血浆半衰期后)增加至开始使用强效抑制剂前的剂量。

7、氟康唑的剂量调整

避免将洛拉替尼(博纳瑞)与氟康唑联用。如果合用不可避免，则将洛拉替尼(博纳瑞)的起始剂量从100毫克，口服，每日一次降低至75毫克，口服，每日一次。

8、严重肾功能损害的剂量调整

将严重肾功能损害患者(肌酐清除率[CLcr] 15至<30毫升/分钟，由科克罗夫特-高尔特估算)的洛拉替尼(博纳瑞)推荐剂量从100毫克，口服降低至75毫克，每日一次。

不良反应

1、严重副作用:

1)合用强效CYP3A诱导剂的严重肝脏毒性风险

2)中枢神经系统影响

3)高脂血症

4)房室传导阻滞

5)间质性肺病/非感染性肺炎

6）高血压

7）高血糖

2、最常见的副作用:

1)手臂、腿、手和脚肿胀(水肿)、体重增加

2)关节或四肢麻木和刺痛感觉(周围神经病变)

3)血液中胆固醇和甘油三酯水平高

4)思维问题，如遗忘或混乱

5)疲劳(疲劳)、呼吸困难、关节疼痛、腹泻、咳嗽

6)情绪的变化，如抑郁和易怒

注意事项

1、同时使用强效CYP3A诱导剂有严重肝毒性的风险

12名健康受试者中有10名发生了严重的肝毒性，他们接受了单剂量洛布雷纳和每日多剂量利福平，一种强CYP3A诱导剂。50%的受试者出现4级丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）升高，33%的受试者出现3级ALT或AST升高，8%的患者出现2级ALT或AST升高。ALT或AST升高发生在3天内，在中位15天（7-34天）后恢复到正常范围内；3级ALT或AST升高的受试者恢复时间为18天，2级ALT或AST升高的受试者恢复时间为7天。

服用强CYP3A诱导剂的患者。在启动氯布雷纳之前，停用强CYP3A诱导剂，以测定强CYP3A诱导剂的3个血浆半衰期。

2、中枢神经系统效应

接受 洛拉替尼(博纳瑞) 治疗的患者可能会出现多种中枢神经系统（CNS）效应。这些效应包括癫痫发作、精神病效应以及认知功能、情绪（包括自杀意念）、言语、精神状态和睡眠的变化。总体而言，在临床试验中每日一次服用 100 毫克 洛拉替尼(博纳瑞) 的 476 名患者中，52% 出现了中枢神经系统反应 。在 476 例患者中，28% 的患者出现认知功能障碍；其中 2.9% 的患者病情严重（3 级或 4 级）。21%的患者出现情绪影响，其中1.7%为严重影响。11%的患者出现言语障碍，其中0.6%为严重障碍。 7%的患者出现精神异常反应；其中 0.6% 为严重反应。1.3%的患者出现精神状态改变，其中1.1%为严重改变。1.9%的患者出现癫痫发作，有时还伴有其他神经系统症状。12%的患者出现睡眠障碍。首次出现任何中枢神经系统症状的中位时间为 1.4 个月（1 天至 3.4 年）。总体而言，2.1%的患者因中枢神经系统症状而需要永久停用洛拉替尼(博纳瑞)；10%的患者需要暂时停药，8%的患者需要减少剂量。

根据严重程度，停止并恢复相同剂量或减少剂量的服用，或永久停用洛拉替尼(博纳瑞)。

3、血脂过多

接受洛拉替尼(博纳瑞)治疗的患者可能会出现血清胆固醇和甘油三酯升高。在接受100 毫克 洛拉替尼(博纳瑞)每日一次治疗的476名患者中，总胆固醇出现3级或4级升高的占18%，甘油三酯出现3级或4级升高的占19%。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的中位发病时间均为15天。在研究B7461001和研究B7461006中，分别有约4%和7%的患者需要暂时停药，1%和3%的患者需要降低胆固醇和甘油三酯升高的洛拉替尼(博纳瑞)剂量。83%的患者要求开始服用降脂药物，开始服用此类药物的中位时间为17天。

启动或增加高脂血症患者的降脂药物剂量。在开始服用洛拉替尼(博纳瑞)之前、服用洛拉替尼(博纳瑞)之后1个月和2个月以及之后定期监测血清胆固醇和甘油三酯。首次出现时按相同剂量停药并恢复；根据严重程度恢复相同或减少剂量的洛拉替尼(博纳瑞)治疗复发。

4、房室传导阻滞

接受洛拉替尼(博纳瑞)治疗的患者可能会出现PR间期延长和房室(AV)阻滞。在476名接受100毫克 洛拉替尼(博纳瑞)每日一次治疗并进行基线心电图(ECG)检查的患者中，1.9%出现房室传导阻滞，0.2%出现3级房室传导阻滞并植入起搏器。

开始洛拉替尼(博纳瑞)治疗前监测ECG，之后定期监测。在接受起搏器安置的患者中，以减少的剂量或相同的剂量停止和恢复给药。因复发而永久停用无起搏器患者。

5、间质性肺病/肺炎

洛拉替尼(博纳瑞)可引起与间质性肺病(ILD)/肺炎一致的严重或危及生命的肺部不良反应。1.9%接受100毫克 洛拉替尼(博纳瑞)每日一次治疗的患者发生ILD/肺炎，其中0.6%的患者发生3级或4级ILD/肺炎。四名患者(0.8%)因ILD/肺炎停用洛拉替尼(博纳瑞)。

对于出现ILD/肺炎症状(如呼吸困难、咳嗽和发热)恶化的患者，立即进行ILD/肺炎检查。对于疑似ILD/肺炎的患者，立即停用洛拉替尼(博纳瑞)。永久停用洛拉替尼(博纳瑞)治疗任何严重程度的治疗相关ILD/肺炎。

6、高血压

接受洛拉替尼(博纳瑞)治疗的患者可能会出现高血压。13%接受100毫克 洛拉替尼(博纳瑞)每日一次治疗的患者发生高血压，其中6%的患者发生3级或4级高血压。出现高血压的中位时间为6.4个月(1天至2.8年)，2.3%的患者因高血压而暂时停用洛拉替尼(博纳瑞)。

开始洛拉替尼(博纳瑞)治疗前控制血压。2周后监测血压，此后在使用洛拉替尼(博纳瑞)治疗期间至少每月监测一次。根据严重程度停用和恢复低剂量或永久停用洛拉替尼(博纳瑞)。

7、高血糖症

接受洛拉替尼(博纳瑞)治疗的患者可能会出现高血糖。9%接受100毫克 洛拉替尼(博纳瑞)治疗的患者出现高血糖，其中3.2%的患者出现3级或4级高血糖。出现高血糖的中位时间为4.8个月(1天至2.9年)，0.8%的患者因高血糖而暂时停用洛拉替尼(博纳瑞)。

开始服用洛拉替尼(博纳瑞)之前评估空腹血糖，之后定期监测。根据严重程度停用和恢复低剂量或永久停用洛拉替尼(博纳瑞)。

8、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，对孕妇服用洛拉替尼(博纳瑞)会对胎儿造成伤害。在器官形成期间，通过口腔喂食方式对妊娠动物给予洛拉替尼(博纳瑞)，在母体暴露量等于或小于推荐剂量100毫克(每日一次，基于曲线下面积(AUC))下导致畸形、植入后损失增加和流产。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性使用有效的非激素避孕方法，因为在使用洛拉替尼(博纳瑞)治疗期间和最后一次给药后至少6个月内，洛拉替尼(博纳瑞)会使激素避孕药无效。建议有生殖潜力的女性的男性伴侣在使用洛拉替尼(博纳瑞)治疗期间和最终给药后3个月内使用有效避孕方法。

特殊人群用药

1、妊娠期

根据动物研究的结果及其作用机制，对孕妇服用洛拉替尼(博纳瑞)会对胚胎-胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用洛拉替尼(博纳瑞)的可用数据。在器官形成期间，通过口腔喂食方式对妊娠动物给予洛拉替尼(博纳瑞)，在母体暴露量等于或小于以AUC为基础的每日一次100毫克建议剂量下的人暴露量时，导致畸形、植入后损失增加和流产(参见数据)。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

目前尚无关于人乳或动物乳汁中存在洛拉替尼(博纳瑞)或其代谢产物或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重的不良反应，因此指导女性在使用洛拉替尼(博纳瑞)治疗期间和最后一次给药后7天内不要进行母乳喂养。

3、具有生殖潜力的男性和女性

在开始洛拉替尼(博纳瑞)治疗前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

对孕妇服用洛拉替尼(博纳瑞)可导致胚胎-胎儿损害。

建议有生殖潜力的女性患者在使用洛拉替尼(博纳瑞)治疗期间和最后一次给药后至少6个月内使用有效的非激素避孕方法，因为洛拉替尼(博纳瑞)会使激素避孕药无效。

基于遗传毒性研究结果，建议有生殖潜力的女性的男性伴侣在使用洛拉替尼(博纳瑞)治疗期间以及最终给药后至少3个月内使用有效避孕方法。

根据动物研究的结果，洛拉替尼(博纳瑞)可能会暂时损害男性生育力。

4、儿童用药

尚未确定洛拉替尼(博纳瑞)在儿科患者中的安全性和有效性。

5、老年用药

在研究B7461001 (N=295)和研究B7461006 (N=149)中每日一次口服100毫克洛拉替尼(博纳瑞)的患者中，分别有18%和40%的患者年龄在65岁或以上。在65岁或以上的患者与较年轻的患者之间，未观察到具有临床意义的安全性或疗效差异。

6、肾功能损害

对有严重(CLcr 15至< 30 毫升/分钟，由Cockcroft-Gault估算)肾功能损害的患者给予洛拉替尼(博纳瑞)时，应减少剂量。

对于轻度或中度肾功能损害(Cockcroft-Gault估计肌酐清除率[CLcr] 30至89 毫升/分钟)的患者，建议不要调整剂量。

7、肝功能损害

对于轻度肝功能损害(总胆红素≤正常上限[ULN]，AST > ULN或总胆红素> 1至1.5 × ULN，任何AST)的患者，不建议调整剂量。中度(总胆红素≥ 1.5至3.0 × ULN伴任何AST)或重度(总胆红素> 3.0 × ULN伴任何AST)肝功能损害患者的洛拉替尼(博纳瑞)推荐剂量尚未确定。

禁忌症

服用强效CYP3A诱导剂的患者禁用洛拉替尼(博纳瑞)，因为其可能具有严重的肝毒性。

药物相互作用

1、其他药物对洛拉替尼(博纳瑞)的影响

1)强CYP3A诱导剂

与强效CYP3A诱导剂洛拉替尼(博纳瑞)联合用药会降低lorlatinib的血浆浓度，这可能会降低洛拉替尼(博纳瑞)的疗效。

健康受试者接受洛拉替尼(博纳瑞)联合利福平(一种强效CYP3A诱导剂)治疗时出现严重肝毒性。在12名接受单剂100毫克洛拉替尼(博纳瑞)联合多日剂量利福平治疗的健康受试者中，83%的受试者发生ALT或AST 3级或4级升高，8%的受试者发生ALT或AST 2级升高。肝毒性的一个可能机制是通过洛拉替尼(博纳瑞)和利福平激活孕烷X受体(PXR)，这两种药物都是PXR激动剂。

服用强效CYP3A诱导剂的患者禁用洛拉替尼(博纳瑞)。在强CYP3A诱导剂的3个血浆半衰期内停用强CYP3A诱导剂，然后再开始洛拉替尼(博纳瑞)。

2)中度CYP3A诱导剂

洛拉替尼(博纳瑞)与中度CYP3A诱导剂联合用药会降低lorlatinib的血浆浓度，这可能会降低洛拉替尼(博纳瑞)的疗效。避免同时使用中度CYP3A诱导剂与洛拉替尼(博纳瑞)的比较。如果合用不可避免，则增加洛拉替尼(博纳瑞)的剂量。

3)强效CYP3A抑制剂

与强效CYP3A抑制剂合用会增加洛拉替尼(博纳瑞)的血浆浓度，这可能会增加不良反应的发生率和严重程度。避免与强效CYP3A抑制剂洛拉替尼(博纳瑞)合用。如果不能避免合用，则减少洛拉替尼(博纳瑞)的剂量。

4)氟康唑

洛拉替尼(博纳瑞)与氟康唑联合用药可能会增加洛拉丁尼的血浆浓度，这可能会增加洛拉替尼(博纳瑞)不良反应的发生率和严重程度。避免将洛拉替尼(博纳瑞)与氟康唑联用。如果不能避免合用，则减少洛拉替尼(博纳瑞)的剂量。

2、洛拉替尼(博纳瑞)对其他药物的影响

1)某些CYP3A底物

洛拉替尼(博纳瑞)是一种中度CYP3A诱导剂。同时使用洛拉替尼(博纳瑞)会降低CYP3A底物的浓度，这可能会降低这些底物的疗效。

避免将洛拉替尼(博纳瑞)与某些CYP3A底物联用，因为对于这些底物，最小的浓度变化可能会导致严重的治疗失败。如果合用不可避免，则根据批准的产品标签增加CYP3A底物剂量。

2)某些P-糖蛋白(P-gp)底物

洛拉替尼(博纳瑞)是一种中度P-gp诱导剂。合用洛拉替尼(博纳瑞)会降低P-gp底物的浓度，这可能会降低这些底物的疗效。避免将洛拉替尼(博纳瑞)与某些P-gp底物联用，对于这些底物，最小的浓度变化可能导致严重的治疗失败。如果合用不可避免，则根据批准的产品标签增加P-gp底物剂量。

成分

活性成分:lorlatinib

非活性成分:微晶纤维素、无水磷酸氢钙、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁。

薄膜包衣包含:羟丙基甲基纤维素(HPMC)2910/羟丙甲纤维素、一水乳糖、聚乙二醇/聚乙二醇(PEG) 3350、三醋精、二氧化钛、氧化铁/氧化铁黑和氧化铁红。

性状

片剂

贮存方法

1、将洛拉替尼(博纳瑞)置于20°C至25°C的室温下储存。

2、将洛拉替尼(博纳瑞)和所有药物放在儿童拿不到的地方。

生产厂家

辉瑞