洛拉替尼(博纳瑞)

1、同时使用强效CYP3A诱导剂有严重肝毒性的风险

12名健康受试者中有10名发生了严重的肝毒性，他们接受了单剂量洛布雷纳和每日多剂量利福平，一种强CYP3A诱导剂。50%的受试者出现4级丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）升高，33%的受试者出现3级ALT或AST升高，8%的患者出现2级ALT或AST升高。ALT或AST升高发生在3天内，在中位15天（7-34天）后恢复到正常范围内；3级ALT或AST升高的受试者恢复时间为18天，2级ALT或AST升高的受试者恢复时间为7天。

服用强CYP3A诱导剂的患者。在启动氯布雷纳之前，停用强CYP3A诱导剂，以测定强CYP3A诱导剂的3个血浆半衰期。

2、中枢神经系统效应

接受 洛拉替尼(博纳瑞) 治疗的患者可能会出现多种中枢神经系统（CNS）效应。这些效应包括癫痫发作、精神病效应以及认知功能、情绪（包括自杀意念）、言语、精神状态和睡眠的变化。总体而言，在临床试验中每日一次服用 100 毫克 洛拉替尼(博纳瑞) 的 476 名患者中，52% 出现了中枢神经系统反应 。在 476 例患者中，28% 的患者出现认知功能障碍；其中 2.9% 的患者病情严重（3 级或 4 级）。21%的患者出现情绪影响，其中1.7%为严重影响。11%的患者出现言语障碍，其中0.6%为严重障碍。 7%的患者出现精神异常反应；其中 0.6% 为严重反应。1.3%的患者出现精神状态改变，其中1.1%为严重改变。1.9%的患者出现癫痫发作，有时还伴有其他神经系统症状。12%的患者出现睡眠障碍。首次出现任何中枢神经系统症状的中位时间为 1.4 个月（1 天至 3.4 年）。总体而言，2.1%的患者因中枢神经系统症状而需要永久停用洛拉替尼(博纳瑞)；10%的患者需要暂时停药，8%的患者需要减少剂量。

根据严重程度，停止并恢复相同剂量或减少剂量的服用，或永久停用洛拉替尼(博纳瑞)。

3、血脂过多

接受洛拉替尼(博纳瑞)治疗的患者可能会出现血清胆固醇和甘油三酯升高。在接受100 毫克 洛拉替尼(博纳瑞)每日一次治疗的476名患者中，总胆固醇出现3级或4级升高的占18%，甘油三酯出现3级或4级升高的占19%。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的中位发病时间均为15天。在研究B7461001和研究B7461006中，分别有约4%和7%的患者需要暂时停药，1%和3%的患者需要降低胆固醇和甘油三酯升高的洛拉替尼(博纳瑞)剂量。83%的患者要求开始服用降脂药物，开始服用此类药物的中位时间为17天。

启动或增加高脂血症患者的降脂药物剂量。在开始服用洛拉替尼(博纳瑞)之前、服用洛拉替尼(博纳瑞)之后1个月和2个月以及之后定期监测血清胆固醇和甘油三酯。首次出现时按相同剂量停药并恢复；根据严重程度恢复相同或减少剂量的洛拉替尼(博纳瑞)治疗复发。

4、房室传导阻滞

接受洛拉替尼(博纳瑞)治疗的患者可能会出现PR间期延长和房室(AV)阻滞。在476名接受100毫克 洛拉替尼(博纳瑞)每日一次治疗并进行基线心电图(ECG)检查的患者中，1.9%出现房室传导阻滞，0.2%出现3级房室传导阻滞并植入起搏器。

开始洛拉替尼(博纳瑞)治疗前监测ECG，之后定期监测。在接受起搏器安置的患者中，以减少的剂量或相同的剂量停止和恢复给药。因复发而永久停用无起搏器患者。

5、间质性肺病/肺炎

洛拉替尼(博纳瑞)可引起与间质性肺病(ILD)/肺炎一致的严重或危及生命的肺部不良反应。1.9%接受100毫克 洛拉替尼(博纳瑞)每日一次治疗的患者发生ILD/肺炎，其中0.6%的患者发生3级或4级ILD/肺炎。四名患者(0.8%)因ILD/肺炎停用洛拉替尼(博纳瑞)。

对于出现ILD/肺炎症状(如呼吸困难、咳嗽和发热)恶化的患者，立即进行ILD/肺炎检查。对于疑似ILD/肺炎的患者，立即停用洛拉替尼(博纳瑞)。永久停用洛拉替尼(博纳瑞)治疗任何严重程度的治疗相关ILD/肺炎。

6、高血压

接受洛拉替尼(博纳瑞)治疗的患者可能会出现高血压。13%接受100毫克 洛拉替尼(博纳瑞)每日一次治疗的患者发生高血压，其中6%的患者发生3级或4级高血压。出现高血压的中位时间为6.4个月(1天至2.8年)，2.3%的患者因高血压而暂时停用洛拉替尼(博纳瑞)。

开始洛拉替尼(博纳瑞)治疗前控制血压。2周后监测血压，此后在使用洛拉替尼(博纳瑞)治疗期间至少每月监测一次。根据严重程度停用和恢复低剂量或永久停用洛拉替尼(博纳瑞)。

7、高血糖症

接受洛拉替尼(博纳瑞)治疗的患者可能会出现高血糖。9%接受100毫克 洛拉替尼(博纳瑞)治疗的患者出现高血糖，其中3.2%的患者出现3级或4级高血糖。出现高血糖的中位时间为4.8个月(1天至2.9年)，0.8%的患者因高血糖而暂时停用洛拉替尼(博纳瑞)。

开始服用洛拉替尼(博纳瑞)之前评估空腹血糖，之后定期监测。根据严重程度停用和恢复低剂量或永久停用洛拉替尼(博纳瑞)。

8、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，对孕妇服用洛拉替尼(博纳瑞)会对胎儿造成伤害。在器官形成期间，通过口腔喂食方式对妊娠动物给予洛拉替尼(博纳瑞)，在母体暴露量等于或小于推荐剂量100毫克(每日一次，基于曲线下面积(AUC))下导致畸形、植入后损失增加和流产。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性使用有效的非激素避孕方法，因为在使用洛拉替尼(博纳瑞)治疗期间和最后一次给药后至少6个月内，洛拉替尼(博纳瑞)会使激素避孕药无效。建议有生殖潜力的女性的男性伴侣在使用洛拉替尼(博纳瑞)治疗期间和最终给药后3个月内使用有效避孕方法。