索磷布韦（索非布韦）简介

索磷布韦（索非布韦）是一种高效的丙肝特效药，主要通过抑制丙型肝炎病毒（HCV）的NS5B RNA聚合酶来阻断病毒的复制过程。索磷布韦（索非布韦）在与其他抗病毒药物联合使用时，能够显著增强治疗效果，提高丙肝的治愈率。

药品称呼

中文名称：索磷布韦、索非布韦、吉一代

英文名称：Sofosbuvir、Sovaldi、MyHep、Hepcinat、Sofovir

商品名称：索华迪SOVALDI

全部名称：索磷布韦、索非布韦、吉一代、Sofosbuvir、Sovaldi、MyHep、Hepcinat、Sofovir

成份

索华迪主要成份为索磷布韦，其化学名称为：(S)-异丙基2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-(苯氧基)磷基胺基)丙酸酯

化学结构式：

分子式：C22H29FN3O9P

分子量：529.45

规格

400mg

禁忌

对活性成分或以下所列任一赋形剂过敏：

片芯：甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁。

薄膜包衣：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、氧化铁黄。

与强效P-gp诱导剂合用

肠内强效P-糖蛋白(P-gp)诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草[Hypericumperforatum]、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）。联合用药会显著降低索磷布韦血浆浓度，并可能导致Sovaldi失去疗效（请参见[药物相互作用]）。

药物相互作用

索磷布韦是一种核苷酸药物前体。口服Sovaldi后，索磷布韦很快被吸收，并进行广泛的肝脏和肠道首过代谢。由羧酸酯酶1等酶催化的细胞内药物前体水解裂解以及由核苷酸激酶催化的连续磷酸化步骤会形成具有药理学活性的尿苷核苷类似物三磷酸盐。

超过90％的药物相关物质系统暴露来自主要的非活性循环代谢产物GS331007，后者经由与形成活性代谢产物平行和连续的代谢途径而产生。母体索磷布韦约占药物相关物质系统暴露量的4％（请参见[药代动力学]）。在临床药理学研究中，出于药代动力学分析目的，对索磷布韦和GS331007均进行了监测。

索磷布韦是药物转运体Pgp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，而GS331007不是。

肠内强效Pgp诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）可能会显著降低索磷布韦的血浆浓度，导致Sovaldi疗效降低，因此在使用Sovaldi时应禁用此类药品（请参见[禁忌症]）。

肠内中度Pgp诱导剂类药品（如奥卡西平和莫达非尼）可能会降低索磷布韦血浆浓度，导致Sovaldi疗效降低。使用Sovaldi时不推荐合用此类药品（请参见[注意事项]）。

Sovaldi与可抑制Pgp和/或BCRP的药品合用，可能会增加索磷布韦的血浆浓度但不会增加GS331007的血浆浓度，因此，Sovaldi可与Pgp和/或BCRP抑制剂合用。索磷布韦与GS331007都不是Pgp和BCRP的抑制剂，因此预计不会增加属于此类转运体底物的药品的暴露量。

索磷布韦在细胞内的代谢活化途径由通常具有低亲和力和高活性的水解酶与核苷酸磷酸化途径介导，这些途径不太可能受到合用药品的影响（请参见[药代动力学]）。

接受维生素K拮抗剂治疗的患者

由于在Sovaldi治疗期间肝功能可能会有变化，因此建议对国际标准化比值(INR)进行密切监测。

其他相互作用

下文表4中总结了有关Sovaldi与可能合用药品的药物相互作用信息（其中最小二乘方几何平均值(GLSM)比的90％置信区间(CI)标示如下，在预先确定的等效性区间之内“?”，以上“↑”或以下“↓”）。此表并未包含全部内容。

Sovaldi与其他药品之间的相互作用

a、在有/无索磷布韦的情况下合用药物的药代动力学平均值比(90％CI)，以及在有/无合用药物的情况下索磷布韦和GS331007的平均值比。无影响=1.00

b、所有相互作用研究均在健康志愿者中进行

c、基于历史对照进行比较

d、以Atripla给药

e、生物等效性范围为80％125％

f、等效性范围为70％143％

药物过量

所记录的索磷布韦给药剂量是对59名健康受试者给予的1200mg索磷布韦单一超治疗剂量。在该研究中，此剂量水平下未观察到不良影响，且不良反应的频率和严重程度与安慰剂和索磷布韦400mg治疗组所报告的相关情况相似。更高剂量产生的影响尚不明确。

Sovaldi用药过量无特定解毒剂。如果发生用药过量，必须监测患者是否有中毒迹象。Sovaldi用药过量的治疗需要采取基本的支持措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。血液透析可去除（提取率53％）主要循环代谢产物GS331007。4小时血液透析可去除18％的给药剂量。

临床试验

国外研究中的临床疗效和性

在五项国外3期研究对索磷布韦疗效进行了评估，共计包括1568名存在慢性基因型1至6丙型肝炎病毒感染的成人受试者。

一项研究在未接受过治疗的患有慢性基因型1、4、5或6丙型肝炎病毒感染的受试者中开展，对他们进行索磷布韦、聚乙二醇干扰素α2a及利巴韦林联合治疗；其他四项研究在患有慢性基因型2或3丙型肝炎病毒感染的受试者中开展，对他们进行索磷布韦和利巴韦林联合治疗，这四项研究分别针对未接受过治疗的受试者，不耐受、不适用或不愿接受干扰素治疗的受试者，先前接受过含干扰素的方案治疗的受试者，以及所有受试者（无论既往治疗史或是否能接受干扰素治疗）。

这些研究中的受试者患有代偿性肝病，包括肝硬化。索磷布韦的给药剂量为400mg，每日一次。利巴韦林剂量为基于体重每日1000–1200mg，分两次给药，聚乙二醇干扰素α2a剂量（如适用）为每周180μg。每项研究的治疗持续时间固定，不受受试者HCVRNA水平的引导（无应答引导规则）。

临床研究期间使用COBASTaqManHCV检测（2.0版）（与HighPureSystem结合使用）测定了血浆HCVRNA值。此检测法的定量下限(LLOQ)为25IU/mL。所有研究均以持续病毒学应答(SVR)为判定HCV的主要终点，其定义为在治疗结束后12周时HCVRNA低于LLOQ(SVR12)。

针对基因型1、4、5和6慢性丙型肝炎病毒感染受试者的海外临床研究

1、未接受过治疗的成人受试者－NEUTRINO（研究110）

NEUTRINO是一项开放标签、单组海外研究，在未接受过治疗的基因型1、4、5或6HCV感染受试者中评估了索磷布韦与聚乙二醇干扰素α2a和利巴韦林的12周联合治疗。

接受治疗的受试者(n=327)中位年龄为54岁（范围：19至70）；64％的受试者为男性；79％为白人；17％为黑人；14％为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为29kg/m2（范围：18至56kg/m2）；78％的受试者的基线HCVRNA水平大于6log10IU/mL；17％患有肝硬化；89％感染基因型1HCV，11％感染基因型4、5或6HCV。表7列出了索磷布韦XxX聚乙二醇干扰素αXxX利巴韦林治疗组的应答率。

基线时具有IL28BC/C等位基因[94/95(99％)]与具有非C/C（C/T或T/T）等位基因[202/232(87％)]的受试者的SVR12率均较高。

在28名感染基因型4HCV的患者中，27名实现了SVR12。本研究中，一名基因型5HCV感染受试者和所有6名基因型6HCV感染受试者实现了SVR12。

针对基因型2和3慢性丙型肝炎病毒感染受试者的国外临床研究

2、未接受过治疗的成人－FISSION（研究1231）

FISSION是一项随机分配、开放标签、阳性对照研究，在感染基因型2或3HCV感染且未接受过治疗的受试者中评估了12周索磷布韦XxX利巴韦林的治疗相较于24周聚乙二醇干扰素α2aXxX利巴韦林的治疗。

索磷布韦XxX利巴韦林和聚乙二醇干扰素α2aXxX利巴韦林治疗组所用的利巴韦林剂量分别为1000–1200mg/天（基于体重）和800mg/天（与体重无关）。按1:1的比例对受试者进行随机分配，并按肝硬化（有或无）、HCV基因型（2和3）和基线HCVRNA水平（<6log10IU/mL和≥6log10IU/mL）对患者分层。基因型2或3HCV感染受试者的纳入比例约为1:3。

接受治疗的受试者(n=499)中位年龄为50岁（范围：19至77）；66％的受试者为男性；87％为白人；3％为黑人；14％为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为28kg/m2（范围：17至52kg/m2）；57％的受试者的基线HCVRNA水平大于6log10IU/mL；20％患有肝硬化；72％感染基因型3HCV。表9列出了索磷布韦XxX利巴韦林和聚乙二醇干扰素αXxX利巴韦林治疗组的应答率。

索磷布韦XxX利巴韦林治疗组与聚乙二醇干扰素αXxX利巴韦林治疗组的总体SVR12率相差0.3％（95％置信区间：-7.5％至8.0％），此研究符合事先定义的非劣效性标准。

表10按HCV基因型列出了基线时患肝硬化的受试者的应答率。

3、针对干扰素不耐受、不适用或不愿使用干扰素的成人的研究－POSITRON（研究107）

POSITRON是一项随机分配、双盲、安慰剂对照研究，在不耐受、不适用或不愿接受干扰素治疗的受试者中评估了12周索磷布韦XxX利巴韦林的治疗(n=207)相较于安慰剂的治疗(n=71)。以3:1比例对受试者进行随机分配，并按照肝硬化（有或无）进行分层。

接受治疗的受试者(n=278)中位年龄为54岁（范围：21至75）；54％的受试者为男性；91％为白人；5％为黑人；11％为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为28kg/m2（范围：18至53kg/m2）；70％的受试者的基线HCVRNA水平大于6log10IU/mL；16％患有肝硬化；49％感染基因型3HCV。不耐受、不适用或不愿接受干扰素治疗的受试者比例分别为9％、44％和47％。大部分受试者先前未接受过HCV治疗(81.3％)。表11列出了索磷布韦XxX利巴韦林治疗组和安慰剂治疗组的应答率。

与安慰剂组相比，索磷布韦XxX利巴韦林治疗组的SVR12率具有统计学意义(p<0.001)。

4、针对先前接受过治疗的成人的研究－FUSION（研究108）

FUSION是一项随机、双盲研究，在先前接受基于干扰素的治疗未实现SVR的受试者（复发者和无应答者）中评估了12或16周索磷布韦XxX利巴韦林治疗。以1:1比例对受试者进行随机分配，并按照肝硬化（有或无）和HCV基因型（2与3）进行分层。

接受治疗的受试者(n=201)中位年龄为56岁（范围：24至70）；70％的受试者为男性；87％为白人；3％为黑人；9％为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为29kg/m2（范围：19至44kg/m2）；73％的受试者的基线HCVRNA水平大于6log10IU/mL；34％患有肝硬化；63％感染基因型3HCV；75％为先前复发者。表13列出了12周和16周索磷布韦XxX利巴韦林治疗组的应答率。

5、针对未接受过治疗和先前接受过治疗的成人的研究－VALENCE（研究133）

VALENCE是一项海外3期研究，在未接受过治疗或先前接受基于干扰素的治疗未实现SVR的受试者（包括患有代偿性肝硬化的受试者）中评估了索磷布韦与基于体重使用的利巴韦林针对基因型2或3HCV感染进行的联合治疗。

将此研究设计为12周索磷布韦XxX利巴韦林与安慰剂的直接对比。然而，基于出现的数据，该研究被揭盲，所有基因型2HCV感染受试者继续接受12周的索磷布韦和利巴韦林，同时对基因型3HCV感染受试者的治疗延长至24周。在进行修正的时候，已经有十一名基因型3HCV感染受试者完成了12周的索磷布韦和利巴韦林治疗。

接受治疗的受试者(n=419）中位年龄为51岁（范围：19至74）；60％的受试者为男性；中位身体质量指数为25kg/m2（范围：17至44kg/m2）；平均基线HCVRNA水平为6.4log10IU/mL；21％患有肝硬化；78％感染基因型3HCV；65％为先前复发者。表15列出了12周和24周索磷布韦XxX利巴韦林治疗组的应答率。

国外研究中SVR12与SVR24的一致性

在索磷布韦联合利巴韦林或联合利巴韦林和聚乙二醇干扰素治疗后SVR12与SVR24（治疗结束后24周SVR）是一致的，这表明阳性预测值和阴性预测值均为99％。

在存在慢性基因型1、2、3或6HCV感染的中国成年患者中的临床疗效和性

在一项国内开放标签临床研究中对索磷布韦进行了研究，该研究评估了12周或24周索磷布韦和利巴韦林治疗以及12周索磷布韦、聚乙二醇干扰素α2a和利巴韦林联合治疗在未接受过治疗或接受过治疗的慢性基因型1、2、3或6丙型肝炎病毒感染的中国受试者中的性和疗效。

接受治疗的中国受试者(n=389)的平均年龄为43岁（范围：19至79）；49.9％的受试者为男性且所有受试者(100％)均为中国受试者；平均身体质量指数为23.2kg/m2（范围：16.2至35.9kg/m2）；总计59/389名受试者(15.2％)在基线时患有代偿性肝硬化，162/389名受试者(41.6％)有既往HCV治疗经历。

在162名有既往HCV治疗经历的受试者中，既往治疗失败的原因为复发/治疗期病毒学失败（38.9％；63名受试者）、无应答（21.0％；34名受试者）和干扰素不耐受（40.1％；65名受试者）。在227名未接受过治疗的受试者中，大多数受试者（89.9％；204名受试者）被视为干扰素适用。

大多数受试者携带IL28BCC等位基因(76.9％)。基线HCVRNA总体平均值(SD)为6.4(0.71)log10IU/mL，80.2％的受试者的基线HCVRNA值?800,000IU/mL；51％（199名受试者）的受试者感染基因型1或6HCV、16％（64名受试者）的受试者感染基因型2HCV以及32％（126名受试者）的受试者感染基因型3HCV。表17按基因型和治疗组列出了应答率。

HCVRNA的分析使用了适于与HighPureSystem结合使用的RocheTaqManV2.0检测，定量限值为25IU/mL。

SVR12是停止研究治疗后12周的持续病毒学应答(HCVRNA

对于缺失的SVR12值，如果其前后值为被称为成功的值。

在所有治疗组中，SVR12率较高，范围为92.2％至95.7％。无论何种治疗，除1人外其他基因型6HCV感染受试者(35/36)均实现了SVR12，94.5％的基因型1HCV感染受试者(154/163)实现了SVR12。

对于接受过治疗的基因型1HCV感染受试者，接受12周索磷布韦XxX利巴韦林XxX聚乙二醇干扰素α和24周索磷布韦XxX利巴韦林治疗时的SVR12率分别为90％(38/42)和94％(48/51)。在所有基因型中，21名患者未实现SVR12；20名患者复发，1名基因型2HCV患者在完成治疗之前死亡。

特殊人群中的临床疗效和性

1、合并感染HCV/HIV的患者－PHOTON1（研究123）

在一项开放标签临床研究中对索磷布韦进行了研究，该研究评估了12周或24周索磷布韦和利巴韦林治疗在合并感染慢性基因型1、2或3丙型肝炎病毒和HIV1的受试者中的性和疗效。感染基因型2和3病毒的受试者未接受过治疗或接受过治疗，而感染基因型1病毒的受试者之前未接受过治疗。

对于未接受过治疗的基因型2或3HCV感染的受试者，治疗持续时间为12周；对于接受过治疗的基因型3HCV感染和基因型1HCV感染的受试者，治疗持续时间为24周。受试者接受400mg的索磷布韦和基于体重的利巴韦林剂量（体重<75kg，剂量为1000mg；体重≥75kg，剂量为1200mg）。

受试者未接受过抗逆转录病毒治疗且CD4XxX细胞计数大于500个细胞/mm3，或在病毒学上HIV1受到抑制且CD4XxX细胞计数大于200个细胞/mm3。进入研究时，95％的患者接受过抗逆转录病毒治疗。

2、等待肝移植的患者－研究2025

在一项评估移植前给予索磷布韦与利巴韦林对预防移植后HCV再感染的性和疗效的开放标签临床研究中，在接受肝移植前感染HCV的受试者中研究了索磷布韦。研究的主要终点为移植后病毒学应答（pTVR，移植后12周HCVRNA

达到米兰标准的肝细胞癌(HCC)受试者，无论感染哪种基因型的HCV，每天均接受400mg的索磷布韦和1000–1200mg的利巴韦林，最长达24周，后来修正为48周或直至接受肝移植时（以先发生者为准）。

在接受索磷布韦和利巴韦林的61名受试者中，大多数受试者感染基因型1HCV，44名受试者为CPTA级，17名受试者为CPTB级。在这61名受试者中，44名受试者在接受长达48周的索磷布韦和利巴韦林治疗后接受了肝移植；肝移植时，41名受试者HCVRNA

在24周停止治疗的患者中，根据方案，复发率为11/15。

3、肝移植受者－研究0126

在一项开放标签临床研究中对索磷布韦进行了研究，该研究评估了24周索磷布韦和利巴韦林治疗在患有慢性丙型肝炎病毒感染的肝移植受者中的性和疗效。符合条件的受试者的年龄≥18岁，且他们在筛选之前6至150个月时接受了肝移植。受试者在筛选时的HCVRNA≥104IU/mL，且移植前已有记录证明存在慢性HCV感染的迹象。利巴韦林的起始剂量为每日400mg，分次服用。如果受试者的血红蛋白水平维持在≥12g/dL，则在第2周、第4周及之后每4周增加利巴韦林剂量，直至达到基于体重而定的适当剂量（对于<75kg的受试者，每日剂量为1000mg；对于≥75kg的受试者，每日剂量为1200mg）。第4至24周期间的中位利巴韦林剂量为每日600mg–800mg。

纳入40名受试者（33名感染基因型1HCV，6名感染基因型3HCV，1名感染基因型4HCV），其中35名先前在接受基于干扰素的治疗时治疗失败，16名患有肝硬化。在40名受试者中，28名(70％)实现SVR12：22/33名(73％)感染基因型1HCV的受试者，6/6名(100％)感染基因型3HCV的受试者及0/1名(0％)感染基因型4HCV的受试者。实现SVR12的所有受试者均实现SVR24和SVR48。

不同治疗方案和治疗持续时间的结果概述－各研究比较

下列表格（表21至表24）列出了2期和3期研究中的剂量相关数据，从而帮助临床医师判定个体患者的方案。

表21：不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型1HCV感染的各研究比较

n=实现SVR12应答的受试者人数；N=每组的受试者总数。

a、对于先前接受过治疗的HCV基因型1感染患者，尚无海外3期数据，但对于接受Sovaldi、利巴韦林和聚乙二醇干扰素α联合治疗的中国受试者，已获得相关数据（请参见[注意事项]和[临床研究]）。

b、治疗这类患者时，应考虑到索磷布韦、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的治疗持续时间可能需要超过12周，最长达24周；对于存在一项或多项曾与含干扰素的治疗应答率较低相关的因素（先前对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗无应答、晚期肝纤维化/肝硬化、基线病毒浓度高、黑色人种、IL28B非CC基因型）的亚组，尤为如此。

c、这些是探索性或2期研究。应谨慎解读结果，因受试者数量较少，SVR率可能会受到患者选择的影响。

d、两项研究的汇总数据。

不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型2HCV感染的各研究比较

n=实现SVR12应答的受试者人数；N=每组的受试者总数。

a、这些是探索性或2期研究。应谨慎解读结果，因受试者数量较少，SVR率可能会受到患者选择的影响。

在ELECTRON研究中(N=11)，与索磷布韦XxX利巴韦林联用的聚乙二醇干扰素α的持续时间为4–12周。

b、在这两项研究中，所有患者都无肝硬化。

不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型3HCV感染的各研究比较

n=实现SVR12应答的受试者人数；N=每组的受试者总数。

a、这些是探索性或2期研究。应谨慎解读结果，因受试者数量较少，SVR率可能会受到患者选择的影响。

在ELECTRON研究中(N=11)，与索磷布韦XxX利巴韦林联用的聚乙二醇干扰素α的持续时间为4–12周。

b、在这两项研究中，所有患者都无肝硬化。

不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型4、5和6HCV感染的各研究比较

儿童人群

在一项纳入50名基因型2(n=13)或基因型3(n=37)慢性HCV感染患者的2期开放标签临床试验中评估了索磷布韦在12至<18岁HCV感染患者中的疗效。该试验中的HCV基因型2或3感染患者分别接受12或24周索磷布韦联合利巴韦林治疗。

在50名接受治疗的患者中，中位年龄为15岁（范围：12至17岁）；42％的患者为女性；90％为白人；4％为黑人；2％为亚裔；4％为西班牙裔/拉丁裔；平均身体质量指数为22kg/m2（范围：16至32kg/m2）；18％接受过治疗；66％的基线HCVRNA水平大于或等于800,000IU/mL；74％的患者携带非-CCIL28B等位基因（CT或TT）；无患者患有已知的肝硬化。多数患者(69％)通过垂直传播感染。

基因型2患者的SVR12率为100％(13/13)，基因型3患者的SVR12率为97％(36/37)。无患者出现治疗期病毒学失败或复发。1名基因型3HCV感染患者实现SVR4但并未返回接受SVR12访视。

药理毒理

药理作用：

1、作用机制

索磷布韦是HCVNS5BRNA依赖性RNA聚合酶（为病毒复制所必需）抑制剂。索磷布韦是一种核苷酸前体药物，在细胞内代谢为具有药理活性的尿苷类似物三磷酸盐(GS461203)，可被NS5B聚合酶嵌入HCVRNA中而终止复制。

一项生化分析结果显示，GS-461203对基因型1b、2a、3a和4aHCV的重组NS5B的聚合酶活性具有抑制作用，50％抑制浓度(IC50)为0.7～2.6μM。GS-461203既不是人类DNA和RNA聚合酶抑制剂，也不是线粒体RNA聚合酶抑制剂。

2、抗病毒活性

HCV复制子分析结果显示，索磷布韦对基因型1a、1b、2a、3a与4a中全长复制子的浓度(EC50)值分别为0.04、0.11、0.05、0.05和0.04μM，且索磷布韦对基因型2b、5a或6a中编码NS5B的嵌合1b复制子的EC50值为0.014至0.015μM。

对于基因型1a、基因型1b、基因型2和基因型3a临床分离病毒株，索磷布韦对编码NS5B序列的嵌合复制子的平均值±SDEC50分别为0.068±0.024μM(n=67)、0.11±0.029μM(n=29)、0.035±0.018μM(n=15)和0.085±0.034μM(n=106)。

这些分析结果显示，索磷布韦对较不常见基因型4、5和6的体外抗病毒活性与在基因型1、2和3中观察到的抗病毒活性类似。40％人血清对索磷布韦的抗HCV活性没有影响。

3、耐药性

在细胞培养中

在包括1b、2a、2b、3a、4a、5a和6a等多种基因型的细胞培养物中，已选出对索磷布韦敏感性降低的HCV复制子。在检查的所有复制子基因型中，对索磷布韦的敏感性降低均与原发性NS5B取代S282T有关。

与相应的野生型相比，在8种基因型的复制子中，S282T取代的定点诱变致使对索磷布韦的敏感性降低2至18倍，并使病毒复制能力降低89％至99％。

在生化分析中，与相应的野生型相比，来自表达S282T取代的基因型1b、2a、3a和4a的重组NS5B聚合酶显示对GS-461203的敏感性降低。

临床试验

在对III期临床试验中接受索磷布韦治疗的991名受试者进行的汇总分析中，226名受试者因病毒学失败或提前停用研究药物且HCVRNA>1,000IU/mL而符合耐药性分析资格。在这226名受试者中，获得了225名的基线后NS5B序列，且获得了其中221名受试者的深度测序数据（分析阈值为1％）。

在所有这些受试者中，通过深度测序或群体测序均未检测到与索磷布韦相关的耐药性取代S282T。只在II期临床试验中接受索磷布韦单药治疗的一名受试者中检测到NS5B的S282T取代。该受试者在基线时隐含<1％的HCVS282T，在治疗后第4周时出现S282T(>99％)，导致索磷布韦EC50发生13.5倍变化且病毒复制能力下降。在接下来的8周内S282T取代恢复为野生型，治疗后12周通过深度测序无法再检测到。

在III期临床试验中从多名基因型3HCV感染受试者的治疗后复发样品中检测到两种NS5B取代，即L159F和V321A。在出现这些取代的受试者分离病毒株中未检测到对索磷布韦或利巴韦林的表型敏感性变化。此外，治疗中，通过深度测序在一位出现部分治疗应答的等待移植受试者中检测到S282R和L320F取代。这些检查结果的临床意义尚不明确。

1、基线HCV多态性对治疗结局的影响：

通过群体测序获得了III期临床试验中1,292名受试者的基线NS5B序列，且在获得基线序列的任何受试者中均未检测到S282T取代。在一项评估基线多态性对治疗结局影响的分析中，观察到基线时任何HCVNS5B变异的存在与治疗结局之间没有具有统计学意义的关联。

2、交叉耐药性：

表达索磷布韦相关耐药性取代S282T的HCV复制子对其他类的抗HCV药物具有完全敏感性。索磷布韦对与其他核苷抑制剂耐药性相关的NS5B取代L159F和L320F仍保有活性。对于与不同作用机制的其他直接作用抗病毒药物（如NS5B非核苷抑制剂、NS3蛋白酶抑制剂和NS抑制剂）耐药性相关的取代，索磷布韦具有充分活性。

毒理研究

1、遗传毒性：

索磷布韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：

索磷布韦在剂量为20、100、500mg/kg/日时，对大鼠胚胎-胎仔发育或生育力未见影响，500mg/kg/日剂量下主要循环代谢产物（GS-331007）的暴露量约为人临床剂量下暴露量的8倍。在剂量下，索磷布韦对大鼠（500mg/kg/日）和兔（300mg/kg/日）未见致畸作用。

主要循环代谢产物（GS-331007）在妊娠大鼠和妊娠兔体内的暴露量随给药时间的增加而增加，分别相当于人临床剂量暴露的5～10倍和12～28倍。索磷布韦主要循环代谢产物（GS-331007）可通过乳汁分泌，对胎仔未见影响。

3、致癌性：

在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雌雄小鼠给药剂量分别达600mg/kg/日和200mg/kg/日，雌雄大鼠的给药剂量达750mg/kg/日，未见致癌性。索磷布韦主要循环代谢产物（GS-331007）在小鼠体内的暴露量分别相当于人临床剂量暴露的7倍（雄）和30倍（雌），在大鼠体内的暴露量分别相当于人日给药剂量暴露量的13倍（雄）和17倍（雌）。

药代动力学

索磷布韦是一种可被广泛代谢的核苷酸药物前体。活性代谢产物在肝细胞中形成，未在血浆中观测到。主要(>90％)代谢产物GS331007是非活性成分。它经由连续和平行的代谢途径形成活性代谢产物。

1、吸收

在健康成年受试者和患有慢性丙型肝炎病毒感染的受试者中评估了索磷布韦和主要循环代谢产物GS331007的药代动力学特性。口服给药后，无论剂量水平如何，索磷布韦均被迅速吸收，在给药后约0.52小时观测到药物血浆浓度峰值。

给药后2至4小时之间观测到了GS331007血浆浓度峰值。基于基因型1至6HCV感染受试者(n=986)中的群体药代动力学分析得出，索磷布韦和GS331007的稳态AUC024分别为1010ng?h/mL和7200ng?h/mL。在感染HCV的受试者中，索磷布韦和GS331007的AUC024分别比健康受试者(n=284)高57％和低39％。

根据中国受试者(N=389)中的群体PK分析，索磷布韦和GS-331007的稳态AUC0-24分别为1730ng?h/mL和6460ng?h/mL。

2、食物影响

与空腹状态相比，在进食标准高脂肪餐的状态下给予单剂量索磷布韦使得索磷布韦的吸收速率降低。索磷布韦的吸收程度约增加1.8倍，对峰值浓度的影响很小。进食高脂肪餐的状态下，GS331007的暴露量无变化。

3、分布

索磷布韦不是肝脏摄取性转运体（有机阴离子转运多肽(OATP)1B1或1B3和有机阳离子转运体(OCT)1）的底物。尽管GS331007通过肾小管主动分泌，但它不是肾转运体（包括有机阴离子转运体(OAT)1或3、OCT2、MRP2、Pgp、BCRP或MATE1）的底物。索磷布韦和GS331007不是药物转运体Pgp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3和OCT1的抑制剂。GS331007不是OAT1、OCT2和MATE1的抑制剂。

索磷布韦与人血浆蛋白质的结合率大约为85％（体外数据），药物浓度在1μg/mL至20μg/mL时，此结合率不受药物浓度影响。在人血浆中，GS331007的蛋白结合率极低。向健康受试者给予单剂量400mg[14C]索磷布韦后，14C放射性的血液－血浆比约为0.7。

4、生物转化

索磷布韦在肝脏中被广泛代谢，形成具有药理学活性的核苷类似物三磷酸GS461203。代谢活化途径包括经人组织蛋白酶A(CatA)或羧酸酯酶1(CES1)催化的羧基酯部分的连续水解和经组氨酸三联体核苷结合蛋白1(HINT1)进行的磷酰胺酯裂解，之后通过嘧啶核苷酸生物合成途径进行磷酸化。

脱磷酸作用形成核苷酸代谢产物GS331007，此物质不能被地再磷酸化，且缺乏体外抗HCV活性。索磷布韦和GS331007不是UGT1A1或CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6酶的底物或抑制剂。

经口给予单剂量400mg[14C]索磷布韦后，索磷布韦和GS331007分别约占药物相关物质系统暴露量（经分子量调整的索磷布韦及其代谢产物AUC之和）的4％和>90％。

5、消除

经口给予单剂量400mg[14C]索磷布韦后，剂量的平均总回收率大于92％，其中尿、粪便与呼气中分别约回收了80％、14％与2.5％。尿中回收的索磷布韦剂量大部分是GS331007(78％)，另有3.5％以索磷布韦的形式回收。此项数据显示GS331007的主要消除途径是肾清除，其中大部分可被主动分泌。索磷布韦和GS331007的终末半衰期中位值分别为0.4和27小时。

6、线性/非线性

在空腹状态健康受试者中评估了索磷布韦及其主要代谢产物GS331007的剂量线性关系。当剂量范围在200mg–400mg时，索磷布韦和GS331007AUC基本与剂量成比例。

特殊人群中的药代动力学

1、性别和种族

对于索磷布韦和GS331007，未发现由性别和种族引起的临床相关药代动力学差异。

2、老年人

HCV感染受试者的群体药代动力学分析显示，在分析的年龄范围（19至75岁）内，年龄对索磷布韦和GS331007暴露量无临床相关影响。

3、肾功能损害

在轻度（eGFR≥50且<80mL/min/1.73m2）、中度（eGFR≥30且<50mL/min/1.73m2）和重度(eGFR<30mL/min/1.73m2)肾功能损害以及患有需要血液透析的ESRD的HCV阴性受试者中，于400mg剂量索磷布韦单次给药后研究了索磷布韦的药代动力学。

与肾功能正常(eGFR>80mL/min/1.73m2)的受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害受试者中，索磷布韦AUC0inf分别高出61％、107％和171％，GS331007AUC0inf则分别高出55％、88％和451％。

与肾功能正常的受试者相比，对于ESRD受试者，当在血液透析前1小时给予索磷布韦时索磷布韦AUC0inf高出28％，而血液透析后1小时给予索磷布韦则高出60％。无法可靠地测定ESRD受试者的GS331007AUC0inf。但是数据表明在ESRD受试者进行血液透析前1小时或透析后1小时给予Sovaldi，GS331007暴露量至少比肾功能正常受试者分别高出10倍或20倍。

血液透析可去除（提取率53％）主要循环代谢产物GS331007。4小时的血液透析会除去约18％的给药剂量。对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整剂量。尚未评估Sovaldi在重度肾功能损害或ESRD患者中的性（请参见[注意事项]）。

4、肝功能损害

对患有中度和重度肝功能损害（CPTB级和C级）的HCV感染受试者进行7天400mg索磷布韦给药后，研究了索磷布韦的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比，中度和重度肝功能损害受试者的索磷布韦AUC024分别高出126％和143％，GS331007AUC024则分别高出18％和9％。感染HCV受试者的群体药代动力学分析表明，肝硬化对索磷布韦和GS331007暴露量无临床相关影响。在轻度、中度和重度肝功能损害患者中，不建议对索磷布韦进行剂量调整（请参见[用法用量]）。