格列卫（Imatinib）简介

格列卫（Imatinib）的说明

格列卫（Imatinib）是由瑞士诺华制药公司研发和生产的一种靶向治疗药物，2001年5月10日在美国获得食品和药物管理局（FDA）的批准上市。2001年11月，格列卫（Imatinib）在欧盟获得批准上市。

格列卫（Imatinib）于2002年4月在中国获得批准上市，纳入医保报销范围。

药品别称

格列卫，伊马替尼，Imatinib，Gleevec，veenat

适应人群

费城染色体阳性慢性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病的儿童和成人，恶性胃肠道间质瘤、嗜酸性粒细胞增多综合征、慢性嗜酸性粒细胞白血病等成人

格列卫（Imatinib）是一种抗肿瘤药，其作用机制高度特异性，它主要针对癌细胞中的BCR-ABL融合蛋白或c-Kit、PDGFR等酪氨酸激酶受体。这些蛋白质在多种癌细胞中异常表达，并通过其激酶活性促进癌细胞的增殖、生存和迁移。格列卫通过与这些蛋白质的ATP结合位点结合，抑制其激酶活性，阻断下游信号通路的激活，抑制癌细胞的生长和扩散。

药品称呼

中文名称：格列卫、伊马替尼

英文名称：Imatinib、Gleevec、veenat

商品名称：甲磺酸伊马替尼片

全部名称：格列卫、伊马替尼、Imatinib、Gleevec、veenat、甲磺酸伊马替尼片

规格

100mg*120粒 400mg*30粒

禁忌

对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

药物相互作用

可改变伊马替尼血浆浓度的药物

CYP3A4抑制剂：健康受试者同时服用单剂酮康唑(CYP3A4)抑制剂)后，伊马替尼的药物暴露量显著增加(平均最高血浆浓度(Cmax)和伊马替尼曲线下面积(AUC)可分别增加26%和40%)。尚无与其它CYP3A4抑制剂(如：伊曲康唑、红霉素和克拉霉素)同时服用的经验。

&emsp;&emsp;CYP3A4诱导剂：健康志愿者服用利福平后，伊马替尼的清除增加3.8倍(90%可信区间=3.5-4.3倍)，但Cmax,AUC(0-24)和AUC (0-8)分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现，同时给予苯妥英药物后伊马替尼萌血浆浓度降低,从而导致疗效减低。

在服用酶诱导的抗癫痫药(enzyme-inducing anti-epileptic deugs,EIAEDs)如卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同时接受本品治疗的恶性神经胶质瘤患者中亦观察到类似的结果。

与不同时服用EIAEDs相比，伊马替尼的AUC降至73%，其它CYP3A4诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有类似问题，因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。在已发表的两项研究中，伊马替尼与含有St John麦汁浸膏制剂合用时可导致本品的AUC下降30-32%。

甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度

伊马替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。应谨记伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物(如苯二氮革类、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其它HMG-CoA还原酶抑制剂等)的血浆浓度。因此当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物(如环孢素、匹莫齐特)时应谨慎。

在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下，伊马替尼还可在体外抑制CYP2D6的活性，因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时，有可能增加系统对CYP2D6底物的暴露量，尽管尚未作专门研究，建议慎用。

伊马替尼在体外还可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同时服用华法林后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素，应短期监测凝血酶原时间。

伊马替尼400㎎剂量每天2次对CYP2D6诱导的美托洛尔代谢的抑制作用很弱，美托洛尔的Cmax和AUC大约增加23%。伊马替尼与CYP2D6诱导剂如美托洛尔合用,似乎不存在药物间相互作用的危险因素，可不必调整剂量。

体外实验表明，伊马替尼可抑制对乙酰氨基酚的 0-葡糖醛酸化。

应警告患者避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药。

药物过量

治疗剂量以上的用药经验有限。仅有自发性报告的个别病例和文献中对甲磺酸伊马替尼过量的个案报道。一般这些病例病情都有改善或恢复。若发生过量，应密切观察病人，并给予适当的支持性治疗。

不同剂量下报告的事件如下：

成人用药过量：

1、1200到1600mg(持续时间从1至10天不等)：

恶心、呕吐、腹泻、皮疹、红斑、水肿、肿胀、疲乏、肌肉痉挛、血小板减少、各类血细胞减少症、腹痛、头痛、食欲减退。

2、1800至13200mg(每日剂量高达3200㎎，使用6天)：

无力、肌痛、CPK升高、胆红素升高、胃肠疼痛。6400mg(单剂量)：文献中报道一例患者出现恶心、呕吐、腹痛、发热、面部浮肿、中性粒细胞计数下降、转氨酶升高。

3、8-10g(单剂量)：报告出现呕吐和胃肠疼痛。

儿童用药过量

一名暴露于单剂量400㎎药物的三岁男童出现呕吐、腹泻和食欲缺乏，另一名三岁男童暴露于单剂量980mg药物，出现白细胞计数下降和腹泻。

药理毒理

药理作用

伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Ab1酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Ab1阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。

此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。

胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。

有极少在临床产生耐药的报道，关于伊马替尼耐药的发生，初始耐药(从开始治疗即无效)和继发耐药的区别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效，Bcr-Ab1酪氨酸激酶，在疾病进程中增加，即为产生耐药的分子机制。在治疗的患者中产生耐药发生率很低，或者是没有按照要求服药。因此，治疗应尽早开始，同时剂量应严格按要求服用。

1、毒理研究

在经伊马替尼长期治疗后，大鼠机会性感染的发生率增加，并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。

2、遗传毒性

在一项体外细菌(Ames test)实验、一项体外哺乳动物细胞分析(小鼠淋巴瘤实验)和一项体内大鼠微核实验中，伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片(clastogenicity)分析中(中国地鼠卵巢细胞染色体畸变)，当代谢激活时，发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性，其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。

3、生殖毒性

一项生殖力实验中，连续70天给予雄性大鼠60㎎/kg(约相当于最大临床剂量800㎎/天)，睾丸和副睾的重量减轻，同时精子的活动厦降低。狗口服剂量<30㎎/k时也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。在一项雌性大鼠的生殖力研究中，交配和孕鼠的数量没有变化，但是在剂量60㎎/k9而不是≤20㎎/kg时，植入后胎儿的死亡明显增加，同时活胎数降低。

在一项大鼠围产期的发育研究中，口服给予45㎎/kg/天，死胎的数量和出生后第0天到第4天之间．死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量，从出生到终点解剖，平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响，但注意到45mg/kg/天剂量组吸收的数量增加，同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45㎎/kg/天，F1代给予15㎎/kg/天(临床最大剂量800㎎的1/4)，是没有毒性作用的剂量水平。

在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100㎎/kg有致畸作用，该剂量约相当于临床最大剂量800㎎/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑膨出,以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在≤30㎎/kg组没有观察到上述作用。

4、致癌性

在为期2年的大鼠致癌性研究中，伊马替尼给药方案为15、30和60㎎/kg/天,结果60㎎/kg/天组的雄性大鼠和≥30㎎/kg/天组的雌性大鼠的寿命显著缩短,显示有明显统计学意义。死亡大鼠的组织病理学结果表明心肌病(雄性和雌性)、慢性进展性肾病(雌性)和包皮腺乳头状瘤是主要的死因。

出现肿瘤变化的靶器官有肾脏、膀胱、尿道、包皮腺和阴蒂腺、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区。伴有肿瘤损害的靶器官中未观察到毒性效应水平(非观测级毒性反应，no observed effect Ievels，NOEL)的剂量为:肾脏、膀胱、尿道、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区30㎎/kg/天，包皮腺和阴蒂腺15㎎/kg/天。

包皮腺/阴蒂腺的/乳头状瘤/癌瘤的发生率在30和60㎎/kg/天剂量水平时较明显,相当于人每日暴露量400㎎/天或800㎎/天剂量水平的O.5-4或0.3-2.4倍(根据AUC评价),而340㎎/m2的剂量水平则相当于儿童(根据AUC评价)每日暴露量的0.4-3.0倍。60㎎/kg/天剂量水平时，肾脏腺瘤/癌瘤、膀胱和尿道乳头状瘤、小肠腺癌、甲状旁腺腺瘤、肾上腺的良性和恶性髓质肿瘤以及无腺体胃部乳头状瘤/癌瘤易发生。

以上大鼠致癌性研究结果与人类的关联性目前不详。来自于临床试验和自发性不良事件报告的安全性数据分析尚未证明接受伊马替尼治疗的患者的恶性肿瘤发病率高于普通人群。

早期临床前试验中尚未证实心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿的非肿瘤损害。在某些动物中，引起心功能不全的最重要体征包括心肌肥厚和心脏扩大。

药代动力学

伊马替尼的药代动力学是在25～1000㎎剂量范围，在单剂量和达稳态后评价的。

伊马替尼剂量在25～1000㎎范围内，其平均曲线下面积(AUC)的增加与剂量存在比例性关系。重复给药的药物累积量在达稳态时为1.5～2.5倍。

1、吸收

伊马替尼的平均绝对生物利用度为98%,口服后血浆伊马替尼AUC的变异系数波动在40～60%之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率轻微降低(Cmax减少11%，tmax延后1.5小时)，AUC略减少(7.4%)。

2、分布

约95%与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高,分布容积为4.9L/kg体重,但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。

3、代谢

人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。伊马替尼是CYP3A4的底物,又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂，因此，可影响合用药物的代谢。

4、消除

伊马替尼的消除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81%，其中从粪便中排泄68%，尿中排泄13%。约25%为原药(尿中5%,大便中20%),其余为代谢产物，在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。

特殊患者群的药代动力学

成人群体药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可略而不计。

给予同样的剂量(400㎎/天),GlST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。依据初步的GIST患者的群体药代动力学研究，伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化(白蛋白、WBC和胆红素)在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平降低清除，正如较高的WBC水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。