恩曲替尼(罗圣全)

1、ROS1阳性非小细胞肺癌

在ROS1阳性转移性非小细胞肺癌病患者的混合亚组中评估了恩曲替尼(罗圣全)的疗效，这些患者接受了不同剂量和时间表的恩曲替尼(罗圣全)治疗(90%接受了恩曲替尼(罗圣全) 600毫克，口服，每日一次)，并参与了三项多中心、单臂、非盲临床试验之一:ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810)和STARTRK-2 (NCT02568267)。为了纳入该混合亚组，要求患者具有组织学确认的、复发性或转移性、ROS1阳性非小细胞肺癌、ECOG表现状态≤ 2、根据RECIST v 1.1可测量的疾病、从第一次治疗后肿瘤评估开始大于等于18个月的随访以及没有使用ROS1抑制剂的既往治疗。在当地实验室使用荧光原位杂交(FISH)、下一代测序(NGS)或聚合酶链式反应(PCR)实验室开发的检测方法对肿瘤标本中的ROS1基因融合的鉴定进行了前瞻性测定。所有患者均在基线时接受了CNS病变评估。根据RECIST v1.1，主要疗效结果指标是总体有效率(ORR)和反应持续时间(DOR)，由盲法独立中心回顾(BICR)评估。根据实体瘤应答评估标准(RECIST v1.1)，颅内应答由BICR评估。每8周进行一次肿瘤影像学评估。

对92例ROS1阳性非小细胞肺癌患者进行了疗效评估。中位年龄为53岁(范围:27-86岁)；女性(65%)；白人(48%)、亚洲裔(45%)和黑人(5%)；西班牙裔或拉丁裔(2.4%)；从不吸烟(59%)；ECOG性能状态为0或1 (88%)。99%的患者有转移性疾病，其中42%有CNS转移；腺癌占96%；65%的患者因转移性或复发性疾病接受过铂类化疗，且在铂类辅助或新辅助治疗后的6个月内无患者进展。NGS法确定ROS1阳性率为79%，FISH法为16%，PCR法为4%。25%的受试者使用经过分析验证的NGS检验进行了ROS1阳性的中心实验室确认。

下表汇总了疗效结果。

表:根据BICR评估，ROS1阳性非小细胞肺癌患者的疗效结果

使用Clopper-Pearson方法计算的置信区间(CI)。

*观察到的DOR

+表示持续响应

在92例患者中，10例在基线时出现BICR评估的可测量CNS转移，且在进入研究前2个月内未接受过脑放射治疗。在这10例患者中，有7例观察到颅内病变的反应。

2、NTRK基因融合阳性实体肿瘤

1)成人患者的疗效

在三项多中心、单臂、开放标签临床试验(ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810)和STARTRK-2 (NCT02568267))中的一项试验中纳入了NTRK基因融合的不可切除或转移性实体瘤成人患者混合分组，评估了恩曲替尼(罗圣全)的疗效。要纳入该混合分组，患者需要在其疾病的系统治疗(如有)后有进展，或需要进行手术，导致局部晚期疾病的显著发病率；根据RECIST v1.1可测量的疾病；从第一次治疗后肿瘤评估开始至少随访2年；并且没有使用TRK抑制剂的先前治疗。患者接受不同剂量和时间表的恩曲替尼(罗圣全)治疗(94%的患者接受恩曲替尼(罗圣全)600毫克口服，每日一次)，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。

使用各种基于核酸的检测，在当地实验室或中心实验室对阳性NTRK基因融合状态的鉴定进行了前瞻性测定。主要疗效结果指标为ORR和DOR，根据RECIST v1.1由BICR确定。根据RECIST v1.1由BICR评估的颅内反应。每8周进行一次肿瘤影像学评估。

在纳入这些试验的前54例采用NTRK基因融合的成人实体肿瘤患者中评估了疗效。中位年龄为58岁(范围:21-83岁)；女性(59%)；白人(80%)、亚洲裔(13%)以及西班牙裔或拉丁美洲裔(7%)；和ECOG性能状态0 (43%)或1 (46%)。96%的患者有转移性疾病，其中22%有CNS转移，4%为局部晚期、不可切除疾病。所有患者均接受过癌症的既往治疗，包括手术(n = 43)、放射治疗(n = 36)或全身治疗(n = 48)。40名患者(74%)接受了转移性疾病的既往系统治疗，中位值为1个既往系统方案，17名患者(n = 9)接受了3个或更多既往系统方案。最常见的癌症是肉瘤(24%)、肺癌(19%)、唾液腺肿瘤(13%)、乳腺癌(11%)、甲状腺癌(9%)和结肠直肠癌(7%)。共有52名(96%)患者通过NGS检测到NTRK基因融合，2名(4%)患者通过其他核酸检测检测到NTRK基因融合。83%的患者使用经过分析验证的NGS检验进行了NTRK基因融合的中心实验室确认。

以下三个表格汇总了疗效结果。

表:携带NTRK基因融合体的成人实体肿瘤患者的疗效结果

*观察到的DOR

+表示持续响应

表:按肿瘤类型划分的疗效

+表示持续响应

MASC:乳腺类似物分泌癌；NA =因人数少或无应答而不适用；PR =部分响应。

表:NTRK基因融合合作伙伴的疗效结果

+表示持续响应

PR =部分响应；PD =进行性疾病；SD =病情稳定；NA =因人数少或无应答而不适用；NE =不可评估。

在既往接受转移性疾病全身治疗的患者分组中，ORR为53%，与总体人群中观察到的结果相似。在54名成人患者中，4名患者在基线时出现BICR评估的可测量CNS转移，且在研究进入后2个月内未接受过脑放射治疗。在这4例患者中，有3例观察到颅内病变的反应。

2)儿童患者的疗效

在两项多中心、开放标签临床试验之一:STARTRK-NG (NCT02650401)和tapestry(NCT 04589845)中，对使用NTRK基因融合剂治疗不能切除或转移性实体肿瘤的儿童患者进行了恩曲替尼(罗圣全)疗效评估。要纳入分析，要求患者至少服用过1剂恩曲替尼(罗圣全)基线时可测量或可评估的疾病；至少6个月的随访；并且没有使用TRK抑制剂的先前治疗。患者口服或经肠饲管接受恩曲替尼(罗圣全) 20毫克至600毫克(基于体表面积(BSA))，每4周一次，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。主要疗效结果衡量指标是总体有效率(ORR)，由BICR根据RECIST v1.1(颅外肿瘤)和神经肿瘤学(RANO)中的反应评估(原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤)进行评估。另一项疗效结果测量是由BICR评估的DOR。

对33例采用恩曲替尼(罗圣全)治疗的NTRK融合阳性实体瘤患儿的疗效进行了评估。中位年龄为4岁(范围:2个月至15岁)；男性(52%)；白人(58%)、亚裔(30%)、其他人种(9%)、黑人或非裔美国人(3.0%)以及西班牙裔或拉丁裔(9%)。71%的患者患有局部晚期疾病，29%患有转移性疾病。85%的患者曾接受过癌症治疗，包括手术(n=20)、放射治疗(n=7)和/或全身治疗(n=22)。转移部位包括其他(4例)、脑(3例)和肺(2例)。

以下两个表格汇总了疗效结果。

表:携带NTRK基因融合体的儿童实体肿瘤患者的疗效结果

*包括患有可测量和可评估疾病的患者。根据RECIST v1.1对实体瘤(16例)进行BICR分析，根据RANO标准对原发性CNS肿瘤(17例)进行BICR分析

**观察到的DOR

NE =不可估计

表:按照肿瘤类型分类的携带NTRK基因融合体的实体瘤儿童患者的疗效结果

*原发性中枢神经系统肿瘤患者首次客观缓解的中位时间为1.9个月

+表示持续响应

**基线时疾病可评估但不可测量的患者

NA =由于人数少或无反应而不适用

表:基因融合配偶体对携带NTRK的儿童实体肿瘤患者的疗效结果

+表示持续响应

PR =部分响应；PD =进行性疾病；SD =病情稳定；NA =因人数少或无应答而不适用