必妥维的治疗效果

1、临床试验描述

在下表汇总的试验中评估了必妥维的疗效和安全性。

表:在HIV-1感染受试者中进行的必妥维试验

OLE = 开放标签扩展

a.随机、双盲、主动控制试验。

b.在为期144周的双盲积极对照阶段之后，进行了一个扩展阶段，在该阶段中，来自1489和1490试验的1025名受试者接受了为期96周的开放标签必妥维治疗。

c.随机、开放标签、活性对照试验。

d.HIV-1 RNA小于50拷贝/毫升。

e.开放标签试验。

f.终末期肾病(通过科克罗夫特-高尔特法估计的肌酐清除率低于15毫升/分钟)。

g.受试者接受FTC+TAF与埃替拉韦和科比司他联合治疗96周，然后进入延长阶段，10名受试者接受必妥维治疗48周。

2、在患有HIV-1病且无抗逆转录病毒治疗史的成人中的临床试验结果

在试验1489中，成年人按1:1的比例随机接受必妥维(含50毫克BIC、200毫克FTC和25毫克TAF)(N=314)或ABC/DTG/3TC(600毫克/50毫克/300毫克)(N=315)每日一次。在试验1490中，受试者按1:1的比例随机接受必妥维(N=320)或DTG+FTC/TAF(50毫克+200毫克/25毫克)(N=325)每日一次。

在试验1489中，平均年龄为34岁(范围为18-71岁)，90%为男性，57%为白人，36%为黑人，3%为亚裔。22%的患者被确定为西班牙裔/拉丁裔。平均基线血浆HIV-1 RNA为4.4 log10拷贝/毫升(范围为1.3–6.5)。平均基线CD4+细胞计数为464个细胞/立方毫米(范围0-1424)，11%的CD4+细胞计数低于200个细胞/立方毫米。16%的受试者的基线病毒载量大于100000拷贝/毫升。

在试验1490中，平均年龄为37岁(范围为18-77岁)，88%为男性，59%为白人，31%为黑人，3%为亚裔。25%的患者被确定为西班牙裔/拉丁裔。平均基线血浆HIV-1 RNA为4.4 log10拷贝/毫升(范围为2.3–6.6)。平均基线CD4+细胞计数为456个细胞/立方毫米(范围2-1636)，12%的CD4+细胞计数低于200个细胞/立方毫米。19%的受试者的基线病毒载量大于100000拷贝/毫升。

在两项试验中，受试者按基线HIV-1 RNA(小于或等于100000拷贝/毫升，大于100000拷贝/毫升至小于或等于400000拷贝/毫升，或大于400000拷贝/毫升)、CD4计数(小于50个细胞/立方毫米，50-199个细胞/立方毫米，或大于或等于200个细胞/立方毫米)和地区(US或ex-US)分层。

下表列出了试验1489和1490至第144周的治疗结果。

表:无抗逆转录病毒治疗史的成人在第144^a周接受1489和1490试验随机治疗的病毒学结果

a.第144周的窗口期为第967天至1050天(含)。

b.包括第144周窗口期内≥50拷贝/毫升的受试者；因缺乏或失去疗效而提前停药的受试者；因不良事件(AE)、死亡或缺乏疗效或失去疗效以外的原因停药的受试者在停药时的病毒值≥50拷贝/毫升。

c.包括从第1天到时间窗口期间任何时间点因AE或死亡而中止治疗的受试者(如果这导致在指定窗口期间没有治疗的病毒学数据)。

d.包括因AE、死亡或缺乏或失去疗效以外的原因(如撤回同意、失去随访等)中止治疗的受试者。

不同亚组在年龄、性别、种族、基线病毒载量和基线CD4+细胞计数方面的治疗结果相似。

在试验1489和1490中，第144周时必妥维和ABC/DTG/3TC组中CD4+计数自基线的平均增幅分别为299和317个细胞/立方毫米，必妥维和DTG+FTC/TAF组中分别为278和289个细胞/立方毫米。

3、在病毒学抑制的HIV-1病成人患者中转而接受必妥维治疗的临床试验结果

在试验1844中，在病毒学抑制(HIV-1 RNA小于50拷贝/毫升)HIV-1感染成人(N=563，随机和给药)的随机、双盲试验中评估了从DTG+ABC/3TC或ABC/DTG/3TC方案转换为必妥维的疗效和安全性。受试者必须在进入试验前至少3个月在其基线方案中稳定抑制(HIV-1 RNA小于50拷贝/毫升)，并且无治疗失败史。受试者按 1:1 的比例被随机分配，要么在基线时改用必妥维(含50毫克BIC、200毫克FTC和25毫克TAF)(N=282)，要么继续使用基线抗逆转录病毒疗法(N=281)。受试者的平均年龄为45岁(范围为20-71岁)，89%为男性，73%为白人，22%为黑人。17%的受试者被确定为西班牙裔/拉丁裔。平均基线CD4+细胞计数为723个细胞/立方毫米(范围为124-2444)。

在第 1878 号试验中，一项针对病毒学抑制的 HIV-1 感染成人(样本数=577，随机和剂量)的随机、开放标签研究评估了从 ABC/3TC 或 FTC/TDF (200/300 mg) 加 ATV 或 DRV(与考比司他或利托那韦一起给药)转用 BIKTARVY(含 50 mg BIC、200 mg FTC 和 25 mg TAF)的疗效和安全性。受试者必须在基线治疗方案下稳定抑制病毒至少 6 个月，之前未接受过任何 INSTI 治疗，且无治疗失败史。.受试者按 1:1 的比例随机转用 BIKTARVY(290 人)或继续使用基线抗逆转录病毒疗法(287 人)。 

受试者的平均年龄为46岁(20-79 岁不等)，83%为男性，66%为白人，26%为黑人。19%的受试者为西班牙/拉丁美洲人。平均基线CD4+细胞计数为663细胞/立方毫米(范围 62-2582)。受试者按之前的治疗方案进行了分层。筛查时，15%的受试者正在接受ABC/3TC加ATV或DRV(与钴伊司他或利托那韦同时给药)治疗，85%的受试者正在接受FTC/TDF加ATV或DRV(与钴伊司他或利托那韦同时给药)治疗。

下表列出了1844和1878试验至第48周的治疗结果。

表:在接受病毒学抑制、转而接受必妥维治疗的成人中，试验1844和1878在第48^a周的病毒学结果

a.第48周的窗口期为第295天至第378天(含)。

b.ATV联合卡比司他或利托那韦或DRV联合卡比司他或利托那韦加FTC/TDF或ABC/3TC。

c.包括第48周窗口期内≥50拷贝/毫升的受试者；因缺乏或失去疗效而提前停药的受试者；因缺乏或失去疗效以外的原因停药的受试者在停药时的病毒值≥50拷贝/毫升。

d.包括因AE、死亡或缺乏或失去疗效以外的原因(如撤回同意、失去随访等)中止治疗的受试者。

在试验1844中，按年龄、性别、种族和地区分组，治疗组之间的治疗结果相似。第48周时CD4+计数自基线的平均变化，在转用必妥维方案的受试者中为-31个细胞/立方毫米，在继续接受ABC/DTG/3TC治疗的受试者中为4个细胞/立方毫米。

在试验1878中，按年龄、性别、种族和地区分组，治疗组之间的治疗结果相似。第48周时CD4+计数自基线的平均变化，在转用必妥维方案的受试者中为25个细胞/立方毫米，在继续其基线方案的患者中为0个细胞/立方毫米。

在试验4030中，在一项对病毒学抑制的HIV-1感染成人进行的随机、双盲研究中，评估了从DTG+FTC/TAF或FTC/TDF转为必妥维(含50毫克BIC、200毫克FTC和25毫克TAF)的疗效和安全性。受试者必须在其基线治疗方案中稳定抑制(HIV-1 RNA小于50拷贝/毫升)至少6个月(如果有记录或怀疑NRTI耐药性)，或在试验进入前至少3个月(如果没有记录或怀疑NRTI耐药性)。受试者被随机分配到必妥维(N=284)或继续先前的治疗方案，DTG+F/TAF(N=281)。主要终点是第48周时HIV-1 RNA>50拷贝/毫升的受试者比例。第48周时，必妥维组中HIV-1 RNA≥50拷贝/毫升的受试者比例为0.4% (1/284)，DTG+F/TAF组中为1.1% (3/281)(差异-0.7% [95%CI:-2.8%, 1.0%]).

在接受必妥维治疗的受试者中，47名受试者在HIV-1 RT发生了HIV-1病，伴有预先存在的M184V或I耐药性替代(M184M/V、M184M/I、M184V/I、M184V)。M184V或I的受试者中有89%(42/47)仍受到抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)，11% (5/47名受试者)因停用研究药物而在第48周时点无病毒学数据。

在试验1825(一项开放标签单臂试验)中，在接受FTC+TAF联合埃替拉韦和卡比司他固定剂量复方片剂治疗96周(N=55)的ESRD(估计肌酐清除率低于15毫升/分钟)慢性血液透析患者中，对FTC和TAF(必妥维的组分)的疗效、安全性和药代动力学进行了评估。在试验1825的延展期，10名病毒学抑制的受试者转而使用必妥维，所有受试者在48周内保持病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)。

在试验4449中，在一项病毒学抑制(HIV-1 RNA＜50拷贝/毫升)的65岁及以上HIV-1感染成人(N=86)的开放标签、单臂试验中，评估了从稳定的抗逆转录病毒方案转换为必妥维(包含50毫克BIC、200毫克FTC和25毫克TAF)的疗效和安全性。接受必妥维治疗的受试者平均年龄为70岁(范围:65至80岁)。主要终点是第48周时HIV RNA>50拷贝/毫升的受试者比例。没有受试者的HIV RNA>50拷贝/毫升。第48周时，91%(78/86)的受试者保持抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)。八名受试者由于停药或数据缺失而在第48周时间点没有病毒学数据。

4、HIV-1儿童受试者的临床试验结果

在试验1474(一项开放标签、单臂试验)中，在体重至少35千克(N=50)的12至18岁病毒学抑制青少年、体重至少25千克(N=50)的6至12岁病毒学抑制儿童和体重至少2岁且体重至少14至25千克(N=22)的病毒学抑制儿童中，评估了必妥维在HIV-1感染儿童受试者中的疗效、安全性和药代动力学。

队列1:病毒学抑制的青少年(12至18岁；至少35千克)

队列1中每日一次接受必妥维(含50毫克BIC、200毫克FTC和25毫克TAF)治疗的受试者的平均年龄为14岁(范围:12至17)，平均基线体重为51.7千克(范围:35至123)，64%为女性，27%为亚洲人，65%为黑人。基线时，中位CD4+细胞计数为750个细胞/立方毫米(范围:337至1207)，中位CD4+%为33%(范围:19%至45%)。

转用必妥维后，队列1中98% (49/50)的受试者在第48周时仍保持抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)。第48周时CD4+细胞计数自基线的平均变化为-22个细胞/立方毫米。

队列2:病毒学抑制儿童(6至12岁；至少25千克)

队列2中每日接受一次必妥维治疗的受试者的平均年龄为10岁(范围:6至11岁)，平均基线体重为31.9千克(范围:25至69岁)，54%为女性，22%为亚洲人，72%为黑人。基线时，中位CD4+细胞计数为898个细胞/立方毫米(范围390-1991)，中位CD4+%为37%(范围:19%至53%)。

转用必妥维(含50毫克BIC、200毫克FTC和25毫克TAF)治疗后，队列2中100% (50/50)的受试者在第24周时仍保持抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)。第24周时CD4+细胞计数自基线的平均变化为-24个细胞/立方毫米。

队列3:病毒学抑制儿童(至少2岁；至少14至小于25千克)

队列3中每日一次接受必妥维(含30毫克BIC、120毫克FTC和15毫克TAF)治疗的受试者的平均年龄为5岁(范围:3至9岁)，平均基线体重为18.8千克(范围:14至24岁)，50%为女性，23%为亚洲人，73%为黑人。基线时，平均CD4+细胞计数(SD)为1104 (440)，平均CD4% (SD)为33.4% (6.0%)。

转用必妥维后，队列3中91% (20/22)的受试者在第24周时仍保持抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)。由于新冠肺炎大流行相关研究中断，第24周时未采集2名受试者的HIV-1 RNA。CD4+细胞计数(SD)自基线至第24周的平均变化为-126(264.2)个细胞/立方毫米；从基线到第24周CD4% (SD)的平均变化为0.2% (4.4%)。