非达霉素

1、非达霉素在CDAD成人患者中的临床研究

在两项随机、双盲试验中，采用了非劣效性设计来证明在CDAD成人中非达霉素(200毫克片剂，每日两次，持续10天)与万古霉素(125毫克，每日四次，持续10天)相比的疗效。

纳入的患者年龄为18岁或以上，接受万古霉素或甲硝唑预处理不超过24小时。CDAD定义为:随机分配前24小时内>3次未成形排便(或> 200毫升未成形粪便，受试者需使用直肠收集装置)，随机分配后48小时内粪便中存在艰难梭菌毒素A或B。纳入的患者没有CDAD病史历史或过去三个月中仅有的一次CDAD事件。出现危及生命/暴发性感染、低血压、脓毒性休克、腹膜体征、显著脱水或中毒性巨结肠的受试者被排除。

两项试验中纳入受试者的人口统计学特征和基线CDAD特征相似。患者的中位年龄为64岁，主要为白人(90%)、女性(58%)和住院患者(63%)。每天排便的中位次数为6次，37%的受试者出现重度CDAD(定义为每天10次或以上未成形的排便或WBC ≥15000/立方平米)。45%的患者报告有单独腹泻，84%的受试者无CDAD发作史。

主要疗效终点是治疗结束时的临床应答率，基于腹泻或其他症状的改善，研究者认为无需进一步CDAD治疗。另一个疗效终点是治疗结束后25天的持续临床反应。仅对治疗结束时临床成功的患者评估持续应答。持续缓解定义为治疗结束时的临床缓解，以及治疗结束后25天内未出现经证实或疑似CDAD复发的生存期。

两个试验中治疗结束时的临床反应结果表明，基于95%置信区间(CI)下限大于-10%的非劣效性界限，非达霉素并不比万古霉素差。

随访期结束时的持续临床反应结果表明，在此终点，非达霉素优于万古霉素。由于治疗结束时的临床成功和各治疗组的死亡率相似(每组约6%)，持续临床应答的差异是由于随访期非达霉素患者中经证实或疑似CDAD的比率较低。

表:成年患者治疗结束时的临床应答率和治疗后25天的持续应答率

*置信区间(CI)采用Wilson评分法得出。每个试验和治疗组中约5%-9%的数据缺少持续反应信息，且采用多重估算法进行估算。

限制性内切酶分析(REA)用于鉴定BI组中的艰难梭菌基线分离株，这些分离株与临床试验前几年美国CDAD病的发病率和严重程度增加相关。在感染BI分离病毒的接受fidaxomicin治疗和接受万古霉素治疗的患者中，在治疗结束时的临床应答率以及随访期间的已证实或疑似CDAD效应相似。然而，与万古霉素相比，非达霉素在持续临床应答方面并未表现出优越性。

表:成年患者接受艰难梭菌REA组在基线时治疗后25天的持续临床反应

*使用逻辑回归对持续应答率和BI与非BI分离病毒株之间的相互作用进行检验(p-值:试验1:0.009；试验2: 0.29)。大约25%的mITT人群缺少REA组的数据。置信区间(CI)采用Wilson评分法得出。

2、非达霉素在CDAD儿童患者中的临床研究

在一项3期、多中心、研究者盲法、随机、比较性试验(NCT02218372)中，对非达霉素在6个月至18岁以下儿童患者中的安全性和疗效进行了研究。在该试验中，148名患者被随机分配，其中142名患者按2:1的比例服用非达霉素或万古霉素。随机患者按年龄组分层如下:30例，年龄6个月至< 2岁；49例，年龄2至< 6岁；40例，年龄6至< 12岁；29例，年龄12至< 18岁(试验中有1例患者年龄< 6个月)。治疗组在人口统计学和其他基线特征方面保持平衡。

年龄<2岁的患者的临床反应定义为:治疗期间至少连续2天无水样便，且患者在完成研究者评估的治疗后2天内保持良好，无需进一步CDAD治疗。≥2至<18岁患者的临床反应

年龄定义为在治疗期间至少连续2天<3次未成形的排便，且患者在完成研究者评估的治疗后2天内保持良好，无需进一步CDAD治疗。持续临床缓解定义为治疗结束后30天内，临床缓解得到确认且无CDAD复发的治疗患者比例。下表按年龄组列出了总体临床反应和持续临床反应。

表:儿科患者总体和按年龄组划分的临床缓解和持续缓解