1、临床试验描述

下表总结了为支持格卡瑞韦/哌仑他韦对感染 HCV 基因型 1、2、3、4、5 或 6 并患有代偿性肝病（包括 Child-Pugh A 型肝硬化）的受试者的有效性而开展的临床试验（根据治疗史和肝硬化状况而定）。

表:使用格卡瑞韦/哌仑他韦对感染 HCV 基因型 1、2、3、4、5 或 6 并患有代偿性肝病的受试者进行的临床试验

TN =治疗未接受过任何“针对该病症”的治疗的病人；PI =蛋白酶抑制剂；CKD =慢性肾病

PRS-TE=定义为既往接受过含有（peg）干扰素、利巴韦林和/或索非布韦的治疗方案，但既往未接受过 HCV NS3/4A PI 或 NS5A 抑制剂的治疗。

*此表中所示的某些试验组的治疗持续时间并不反映相应基因型、既往治疗史和/或肝硬化状态的推荐给药剂量。3岁及以上成人和儿童患者的推荐给药剂量。

**ENDURANCE-1包括33名与HIV-1同时感染的受试者。DORA包括3名与HIV-1同时感染的受试者。

在临床试验期间，使用定量下限(LLOQ)为15 IU/毫升的罗氏COBAS扩增子Prep/COBAS TaqMan HCV检测(2.0版)测量血清HCV RNA值(使用罗氏COBAS TaqMan实时逆转录酶-PCR (RT-PCR)检测v. 2.0的SURVEYOR-2除外，LLOQ为25 IU/毫升)。所有临床试验的主要终点均为持续病毒学应答（SVR12），即治疗结束后 12 周 HCV RNA 低于 LLOQ。在完成治疗的受试者中，治疗结束后HCV RNA≥LLOQ即为复发。HCV RNA数据缺失的受试者，如因不良事件、受试者退出或失去随访而中止治疗的受试者，均被计为SVR12失败者。

对干扰素、利巴韦林和/或索非布韦（PRS）治疗无效或治疗经验丰富但无肝硬化或有代偿性肝硬化（Child-Pugh A）的成人临床试验的人口统计学特征和基线特征

在除 EXPEDITION-4 和 MAGELLAN-1 之外的注册研究中，有 2152 名无肝硬化或有代偿性肝硬化的受试者对（peg）干扰素、利巴韦林和/或索非布韦（PRS）组合治疗无效或有治疗经验：在除 EXPEDITION-4 和 MAGELLAN-1 之外的注册研究中，接受治疗的患者的中位年龄为 54 岁（范围：19 至 88 岁）；73% 为治疗无经验者，27% 为 PRS 治疗经验者；39% 为 HCV 基因 1 型；21% 为 HCV 基因 2 型；29% 为 HCV 基因 3 型；7% 为 HCV 基因 4 型；4% 为 HCV 基因 5 型或 6 型；13% 年龄≥65 岁；54% 为男性；5% 为黑人；12% 有肝硬化；20% 体重指数至少为每平方米 30 千克；基线 HCV RNA 水平中位数为 6.2 log10 IU/毫升。2 log10 IU/毫升。

2、未接受过任何“针对该病症”的治疗或PRS 基因型 1、2、4、5 或 6 感染 HCV 但无肝硬化的治疗经验丰富的成人

在ENDURANCE-1、ENDURANCE-5,6和SURVEYOR-2三项为期8周的试验中，研究了格卡瑞韦/哌仑他韦对基因型为1、2、4、5或6型慢性HCV感染且无肝硬化的（聚乙二醇）干扰素、利巴韦林和/或索非布韦（PRS）组合治疗无效或治疗经验丰富受试者的疗效。

ENDURANCE-1是一项随机（1:1）、开放标签、多国试验，在基因型1感染或未感染HIV-1的无肝硬化受试者（33人合并感染）中，比较了格卡瑞韦/哌仑他韦治疗8周和12周的疗效。

下表列出了接受格卡瑞韦/哌仑他韦治疗的基因1型感染者在 8 周治疗组中的 SVR12。由于疗效在数字上相似，建议对未患肝硬化的基因 1 型新患者和有 PRS 治疗经验的基因 1 型患者使用格卡瑞韦/哌仑他韦治疗 8 周，而不是 12 周。

表:ENDURANCE-1：对无肝硬化的 HCV 基因型1感染的治疗无经验者和 PRS 治疗有经验者的疗效

为便于显示，下表酌情按基因型汇总了 SURVEYOR-2 （第 2 部分和第 4 部分）和 ENDURANCE- 5、6 开放标签试验的 SVR12 数据。

表:SURVEYOR-2（第 2 部分和第 4 部分）和 ENDURANCE-5、6：对无肝硬化的 HCV 基因型 2、4、5 或 6 感染的治疗无效和 PRS 治疗经验丰富的成人的疗效

3、1-6 型 HCV 基因型感染并伴有代偿性肝硬化或 PRS 的治疗无经验成人 1、2、4、5 或 6 型 HCV 基因型感染并伴有代偿性肝硬化的治疗经验成人

EXPEDITION-8研究了格卡瑞韦/哌仑他韦对基因型1、2、3、4、5或6型慢性HCV感染和代偿性肝硬化（Child-Pugh A）患者的疗效，这是一项单臂、开放标签试验，343名受试者接受了为期8周的格卡瑞韦/哌仑他韦治疗。

表:EXPEDITION-8：HCV 基因型 1、2、3、4、5 或 6 感染并伴有代偿性肝硬化的治疗无经验成人的疗效

EXPEDITION-1 是一项单臂、开放标签试验，包括 146 名受试者（TN N=110、ENDURANCE-5、6 是一项开放标签试验，84 名基因型 5 或 6 型慢性 HCV 感染者（TN N=76, TE-PRS N=8）接受了为期 12 周的格卡瑞韦/哌仑他韦治疗，其中 9 人患有代偿性肝硬化（GT5 N=3, GT6 N=6）。

表:EXPEDITION-1和ENDURANCE-5、6：对HCV基因型1、2、4、5或6感染并伴有代偿性肝硬化的治疗无经验和PRS治疗经验丰富的成人的疗效

4、无肝硬化或有代偿性肝硬化的 HCV 基因型 3 感染的治疗新药或 PRS 治疗经验成人

ENDURANCE-3、EXPEDITION-8 和 SURVEYOR-2 第 3 部分研究了格卡瑞韦/哌仑他韦对基因 3 型慢性 HCV 感染（无肝硬化或有代偿性肝硬化）、对（聚乙二醇）干扰素、利巴韦林和/或索非布韦（PRS）组合治疗无效或有治疗经验的受试者的疗效。两项亚洲地区研究 VOYAGE-1 和 VOYAGE-2 也纳入了基因 3 型 HCV 感染受试者。

ENDURANCE-3是一项部分随机、开放标签、主动对照试验，受试者为无肝硬化治疗经验的患者。受试者被随机分配（2:1）接受为期 12 周的格卡瑞韦/哌仑他韦治疗，或接受为期 12 周的索非布韦和达克拉他韦联合治疗；随后，该试验还包括第三组非随机治疗，接受为期 8 周的格卡瑞韦/哌仑他韦治疗。表 17 总结了 SVR12 数据。由于疗效在数字上相似，建议对无肝硬化的基因 3 型新患者使用格卡瑞韦/哌仑他韦8 周，而不是 12 周。

表:ENDURANCE-3：对肝硬化的HCV基因型3感染者的无治疗经验观察

EXPEDITION-8 研究了格卡瑞韦/哌仑他韦对基因 3 型慢性 HCV 感染和代偿性肝硬化的治疗无经验受试者的疗效。基因型 3 和代偿性肝硬化的治疗无经验受试者的 SVR12 率为 95% (60/63)，一名受试者出现病毒学复发。

SURVEYOR-2 第 3 部分是一项开放标签试验，对有 PRS 治疗经验且无肝硬化的基因型 3 感染者随机进行为期 16 周的治疗。此外，该试验还评估了格卡瑞韦/哌仑他韦对有代偿期肝硬化的PRS治疗经验基因型3感染者的疗效，疗程为16周。在接受了 16 周格卡瑞韦/哌仑他韦治疗的 PRS 治疗经验丰富的受试者中，49%（34/69）的受试者之前曾接受过含有索非布韦的治疗方案，但均以失败告终。

表:SURVEYOR-2 第 3 部分：PRS 治疗经验丰富、HCV 基因 3 型感染、无肝硬化或肝硬化代偿期成人的疗效

VOYAGE-1 和 VOYAGE-2 基因型 3b 感染受试者

VOYAGE-1和VOYAGE-2试验评估了格卡瑞韦/哌仑他韦对HCV 3b亚型感染者的疗效。基因型 3b 是一种在美国并不常见的亚型（在 HCV GT3 感染中占比小于 1%），但在中国、印度以及南亚和东南亚其他国家也有报道。VOYAGE-1 和 VOYAGE-2 在中国、新加坡和韩国进行，对象为无肝硬化（VOYAGE-1）或有代偿性肝硬化（VOYAGE-2）、未接受治疗或有 PRS 治疗经验的 HCV 基因型 1、2、3、4 或 6 感染者。所有无肝硬化或有代偿期肝硬化的受试者都分别接受了 8 周或 12 周的格卡瑞韦/哌仑他韦治疗，但基因 3 型 PRS 治疗经验受试者除外，他们接受了16周的格卡瑞韦/哌仑他韦治疗。

在这两项试验中，与感染基因 3a 型或其他 HCV 基因型的受试者相比，感染 HCV 基因 3b 型的受试者 SVR12 比率较低，仅为 70%（14/20）[非肝硬化受试者为 58%（7/12），代偿性肝硬化受试者为 88%（7/8）]。 所有 6 例未获得 SVR12 的基因型 3b 受试者均出现病毒学失败（2 例治疗中病毒学失败，4 例复发）。基因型 3a 或其他 HCV 基因型受试者的 SVR12 结果与其他试验结果相当。

5、无肝硬化或有代偿性肝硬化的 CKD 4 期和 5 期慢性 HCV 感染成人中的治疗无经验者和 PRS 治疗经验者

EXPEDITION-4是一项开放标签、单臂、多中心试验，旨在评估严重肾功能损害（慢性肾功能衰竭4期和5期）伴代偿性肝病（伴有或不伴有Child-Pugh A肝硬化）受试者的安全性和疗效。共有104名受试者参加了这项研究，其中82%正在进行血液透析，分别有53%、15%、11%、19%、1%和1%的受试者感染了HCV基因型1、2、3、4、5和6。总体而言，19%的受试者为代偿性肝硬化，81%的受试者为非肝硬化；分别有58%和42%的受试者为治疗无效者和有PRS治疗经验者。总的 SVR12 率为 98%，没有受试者出现病毒学失败。肾功能损害不影响疗效；试验期间无需调整剂量。

6、有 NS5A 抑制剂或 NS3/4A 蛋白酶抑制剂 (PI) 经验、无肝硬化或有代偿性肝硬化的成人

MAGELLAN-1是一项随机、多部分、开放标签试验，在141名基因型1或4感染者中进行，这些受试者之前采用了含有NS5A抑制剂和/或NS3/4A PI的治疗方案，但治疗失败。第 1 部分（n=50）是一项随机试验，探索格列卡普瑞韦 200 毫克和匹布伦达韦 80 毫克、格列卡普瑞韦 300 毫克和匹布伦达韦 120 毫克联合或不联合利巴韦林治疗 12 周的疗程（这些分析仅包括格列卡普瑞韦 300 毫克加匹布伦达韦 120 毫克不联合利巴韦林的数据）。 第2部分（n=91）对无肝硬化或有代偿期肝硬化的基因型1或4感染者随机进行为期12周或16周的格卡瑞韦/哌仑他韦治疗。

在第 1 部分和第 2 部分治疗的 42 例基因 1 型感染受试者中，有的仅有 NS5A 抑制剂治疗经验（治疗 16 周），有的仅有 NS3/4A PI 治疗经验（治疗 12 周）：中位年龄为 58 岁（范围：34 至 70 岁）；40% 的受试者仅有 NS5A 治疗经验，60% 的受试者仅有 PI 治疗经验；24% 的受试者患有肝硬化；19% 的受试者年龄≥65 岁，69% 为男性；26% 为黑人；43% 的受试者体重指数≥30千克/平方米；67% 的受试者基线 HCV RNA 水平至少为 1000000 IU/毫升；79% 的受试者为 1a 亚型感染，17% 为 1b 亚型感染，5% 为非 1a/1b 型感染。

由于病毒学失败和治疗引发的耐药性发生率较高，数据不支持将其用于治疗有 NS3/4A PI 和 NS5A 抑制剂治疗经验的 HCV 基因型 1 感染者。

表:MAGELLAN-1：对有 NS3/4A PI 经验或有 NS5A 抑制剂经验、无肝硬化或有代偿性肝硬化的 HCV 基因型 1 感染成人的疗效

7、无肝硬化或有代偿性肝硬化的HCV/HIV-1合并感染成人治疗新药或有PRS治疗经验者

EXPEDITION-2是一项开放标签研究，对153名HCV/HIV-1合并感染者进行了研究。未患肝硬化的受试者接受了为期 8 周的格卡瑞韦/哌仑他韦治疗，患代偿性肝硬化的受试者接受了为期 12 周的格卡瑞韦/哌仑他韦治疗。研究对象包括对（peg）干扰素、利巴韦林和/或索非布韦组合治疗HCV无效或无治疗经验的受试者，但基因型3感染受试者除外，他们都是治疗无效的受试者。

在接受治疗的 153 名受试者中，年龄中位数为 45 岁（范围：23 至 74 岁）；63% 患有 HCV 基因型 1，7% 患有 HCV 基因型 2，17% 患有 HCV 基因型 3，11% 患有 HCV 基因型 4，2% 患有 HCV 基因型 6；11% 患有肝硬化；84% 为男性；16% 为黑人。

在 EXPEDITION-2 中，HCV/HIV-1 合并感染者的 SVR12 率为 98%（150/153）。 

一名受试者在治疗过程中出现病毒学失败，没有受试者复发。

8、无肝硬化的肝或肾移植成人治疗新药或有 PRS 治疗经验者

MAGELLAN-2是一项单臂、开放标签研究，100名肝移植或肾移植后HCV基因1、2、3、4或6型感染者接受了为期12周的格卡瑞韦/哌仑他韦治疗，这些受试者均无肝硬化。研究对象包括对（聚乙二醇）干扰素、利巴韦林和/或索非布韦组合治疗HCV无效或无治疗经验的受试者，但基因型3-感染者除外，这些受试者均为无效治疗者。

在接受治疗的 100 名受试者中，中位年龄为 60 岁（范围：39 至 78 岁）；57% 的受试者为 HCV 基因 1 型，13% 的受试者为 HCV 基因 2 型，24% 的受试者为 HCV 基因 3 型，4% 的受试者为 HCV 基因 4 型，2% 的受试者为 HCV 基因 6 型；75% 的受试者为男性；8% 的受试者为黑人；80% 的受试者为肝移植后受试者，20% 的受试者为肾移植后受试者。允许联合使用的免疫抑制剂有：环孢素≤100 毫克、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸、泼尼松和泼尼松龙。

移植后受试者的总 SVR12 率为 98%（98/100）。其中有一次复发，没有出现病毒学治疗失败。