一、CFTR 基因 G551D 突变 CF 患者试验

疗效：

两项研究的主要疗效终点均为肺功能改善，通过治疗24周期间预测给药前 FEV1 百分比较基线的平均绝对变化确定。

在两项研究中，KALYDECO治疗导致 FEV1 显著改善。试验1和试验2中，KALYDECO和安慰剂之间从基线至第24周 FEV 1 预测值百分比平均绝对变化的治疗差异分别为10.6个百分点 (P < 0.0001) 和12.5个百分点 (P < 0.0001)（图4）。这些变化持续至第48周。无论年龄、疾病严重程度、性别和地理区域如何，均观察到 FEV1 预测值百分比改善。

其他疗效变量包括汗液氯化物相对于基线的绝对变化 [请参见临床药理学 (12.2)]、至首次肺部急性加重的时间（仅试验1）、体重相对于基线的绝对变化和囊性纤维化问卷修订版 (CFQ-R) 呼吸领域评分相对于基线的改善，这是 CF 患者相关呼吸道症状的指标，如咳嗽、咳痰和呼吸困难。出于研究目的，肺部急性加重定义为抗生素治疗（IV、吸入或口服）变化，导致12种预先规定的鼻窦-肺部体征/症状中的4种或以上。接受 KALYDECO 治疗的患者表现出肺急性加重、CF症状（仅在试验1中）和体重增加风险的统计学显著改善（表5）。体重数据表示为 < 20岁患者按年龄和性别标准化的体重指数，与体重相对于基线的绝对变化一致。

二、CFTR 基因G1244E、G1349D、G178R、G551S、G970R、S1251N、S1255P、S549N或 S549R 突变患者试验

KALYDECO 在携带G1244E、G1349D、G178R、G551S、G970R、S1251N、S1255P、S549N、或在39例 CF 患者的两部分、随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计临床试验中评价了 CFTR 基因的 S549R 突变（试验4）。完成本试验第1部分的患者继续参加研究的16周开放标签第2部分。研究的突变为G178R、S549N、S549R、G551S、G970R、G1244E、S1251N、S1255P和G1349D。

主要疗效终点是肺功能改善，通过治疗8周后预测 FEV1 百分比较基线的平均绝对变化确定。其他疗效变量包括治疗8周内汗液氯化物相对于基线的绝对变化 [请参见临床药理学 (12.2)]、治疗8周时体重指数 (BMI) 相对于基线的绝对变化（包括第8周时的体重）以及治疗8周内 CFQ-R 呼吸领域评分的改善。对于研究的9种突变的总体人群，与安慰剂相比，KALYDECO治疗导致 FEV1 预测值百分比 [10.7至第8周 (P < 0.0001)]、BMI[第8周为0.66 kg/m 2(P < 0.0001)] 显著改善，和 CFQ-R 呼吸领域评分 [9.6至第8周 (P = 0.0004)]；然而，9种突变的疗效反应存在高度变异性（表6）。

三、CFTR 基因 R117H 突变 CF 患者试验

在一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验（试验5）。

主要疗效终点是肺功能改善，通过 FEV 1 占预计值百分比较基线的平均绝对变化确定

治疗24周。至第24周预测 FEV1 百分比绝对变化的治疗差异为2.1个百分点（使用全分析集进行分析，包括所有69例患者），未达到统计学显著性（表7）。

分析的其他疗效变量包括从基线至第24周汗液氯化物的绝对变化、通过 CFQ-R 呼吸领域评分评估的至第24周囊性纤维化呼吸道症状的改善（表7）、第24周体重指数 (BMI) 的绝对变化和至首次肺部急性加重的时间。第24周 BMI 相对于基线的绝对变化的总体治疗差异为0.3 kg/m 2，计算的至首次肺部急性加重时间的风险比为0.93，无统计学意义。

在几项亚组分析中观察到临床疗效（FEV1、CFQ-R呼吸域评分）统计学显著改善，在所有亚组中均观察到汗液氯化物降低。所有患者的平均基线汗液氯化物为70 mmol/L。分析的亚组包括基于年龄、肺功能和 poly-T 状态的亚组（表7）。

四、F508del 突变杂合子和预计对 ivacaftor 有反应的第二次突变的 CF 患者试验

在一项随机、双盲、安慰剂对照、2阶段、3种治疗、8周交叉设计的临床试验（试验7）中，在246例 CF 患者中评价了 KALYDECO 和含 ivacaftor 的复方制剂的疗效和安全性。根据临床表型（胰腺功能不全）、生物标志物数据（汗液氯化物）和对 ivacaftor 的体外反应性，选择预测对 ivacaftor 有反应的突变进行研究。

主要疗效终点是治疗第4周和第8周平均预测 FEV1 百分比较研究基线的平均绝对变化。关键次要疗效终点是治疗第4周和第8周 CFQ-R 呼吸领域评分较研究基线平均值的绝对变化。对于总体人群，与安慰剂相比，KALYDECO治疗导致 ppFEV1[从研究基线至第4周和第8周平均值为4.7%(P < 0.0001)] 和 CFQ-R 呼吸域评分 [从研究基线至第4周和第8周平均值为9.7分 (P < 0.0001)] 显著改善。与安慰剂相比，在剪接突变和错义突变患者亚组中也观察到统计学显著改善（表8）。

在第8周BMI（探索性终点）分析中，接受 KALYDECO 治疗的患者平均改善0.28 kg/m 2[95%CI(0.14，0.43)]，

对于患者的总体、剪接和错义突变人群，0.24 kg/m 2[95%CI(0.06，0.43)] 和0.35 kg/m 2[95%CI(0.12，0.58)] 与安慰剂相比。

五、14.5CFTR 基因 F508del 突变纯合子患者试验

试验3是一项在140例≥12岁 CF 患者中进行的16周、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，这些患者为 CFTR 基因 F508del 突变纯合子且FEV1≥40%预测值。

主要终点是肺功能改善，通过第16周 FEV1 预测值百分比较基线的平均绝对变化确定。CFTR基因 F508del 突变纯合子 CF 患者在第16周之前（含第16周）FEV1预测值百分比的平均绝对变化与安慰剂的治疗差异为1.72个百分点（KALYDECO和安慰剂治疗组分别为1.5%和-0.2%），未达到统计学显著性（表9）。