盐酸沙丙蝶呤颗粒的治疗效果

1、治疗效果

1)异型高苯丙氨酸血症

日本国内第Ⅱ相临床试验

对国内10家机构诊断为异型高苯丙氨酸血症的16例进行了临床效果及对血清苯丙氨酸值的影响研究，结果显示其具有以下实用性。不良反应的发生率为6.3%(1/16例)，具体表现为痉挛发作次数增加。

a.临床效果

表:盐酸沙丙蝶呤颗粒的临床效果

DHBS：二氢生物蝶呤合成酶(PTPS：6-吡勃酰四氢蝶呤合成酶)

DHPR：二氢蝶啶还原酶

()：累计%

b.对血清苯丙氨酸值的影响

在确诊异型高苯丙氨酸血症时，16例全部病例中，患者的血清苯丙氨酸值都显示较高。使用药剂后，患者的血清苯丙氨酸水平得到了有效的控制，维持在了一个相对较低的水平——3毫克/分升以下。

图:血清苯丙氨酸值的变化(毫克/分升)

2)四氢生物蝶呤反应性高苯丙氨酸血症

a.日本国内临床研究

这是一项以12例为对象的临床研究，在长期给药的9例中，使用本药剂进行单独疗法的有6例。其中，5例患者每天给药7.9~17.0毫克/千克，血清苯丙氨酸水平得到了有效的控制或维持在了一个合理的范围内。不良反应为50.0%(6/12例)，25.0%(3/12例)的患者出现了腹泻症状，16.7%(2/12例)的患者出现了肝功能异常，包括AST(谷草转氨酶)和ALT(谷丙转氨酶)的增加。

b.海外临床研究

在安慰剂对照双盲对比试验中，安慰剂组(47例)血苯丙氨酸水平的给药前值(平均值±标准差)为888.3±323.1μmol/升(14.7±5.3毫克/分升)，第6周时，血苯丙氨酸水平的变化量为2.9±239.5 μmol/升(或0.05±4.0毫克/分升），几乎没有显著的波动，说明安慰剂对血苯丙氨酸水平没有实质性影响。另一方面，盐酸沙丙替林制剂(BH4制剂)组(41例)的血中苯丙氨酸值给药前为842.7±299.6μmol/升(13.9±4.9毫克/分升)，给药后仅1周，血苯丙氨酸水平即显著下降至619.9±354.7μmol/升(或10.2±5.9毫克/分升)，这表明盐酸沙丙替林制剂对降低血苯丙氨酸水平具有快速且显著的效果。这种降低效果在治疗过程中持续保持，第6周时变化量达到-235.9±257.0μmol/升(或-3.9±4.2毫克/分升)，与安慰剂组相比差异极其显著(p＜0.0001)，进一步证实了药物的有效性。在盐酸沙丙替林制剂组中，有51%(21/41例)的受试者报告了不良事件，这一比例相对较高，但也在临床试验的预期范围内。其中最常见的不良事件为上呼吸道感染(17%，7/41例)和头痛(10%，4/41例)，这些通常是轻至中度的，且在治疗过程中可能通过适当的医疗管理得到控制。

2、制造、销售后调查等

1)异型高苯丙氨酸血症

使用效果调查

在批准后实施的使用效果调查(10年)中，对27例(DHBS缺损症22例，DHPR缺损症5例)的血清苯丙氨酸值、整体改善度进行了研究。血清苯丙氨酸值，DHBS缺损症如果服药状况良好，所有患者都能维持在3毫克/分升以下，DHPR缺损症虽然没有降低到3毫克/分升以下，但5例中有4例降低，DHPR缺损症患者对治疗的反应不如DHBS缺损症患者敏感，或者需要更高剂量或不同类型的治疗来达到相同的控制效果。整体改善度方面，DHBS缺损症的无效率为0%，DHPR缺损症的无效率为40.0%(2/5例)。不良反应为37.0%(10/27例)，主要为抽搐11.1%(3/27例)，肝功能异常(包括2例γ-GTP增高检测值异常)11.1%(3/27例)。

2)四氢生物素反应性高苯丙氨酸血症

使用效果调查

在批准后实施的使用成绩调查(9年5个月)中，评价了85例血清苯丙氨酸值、有效性。大多数病例的血清苯丙氨酸值在治疗过程中能够维持在正常范围的上限内，也发现了少数病例的血清苯丙氨酸值超出了正常范围，这可能需要调整治疗方案或进一步观察，但没有发现血清苯丙氨酸值偏高时出现临床症状的病例。在85例可评价疗效的病例中，92.9%(79/85)的患者被评价为治疗有效，该治疗方法在大多数情况下能够显著改善患者的血清苯丙氨酸水平。7.1%(6/85)的病例由于某些原因无法判定疗效，可能需要进一步的随访或评估。在85例病例中，仅发现1例(1.2%)出现不良反应，具体为ALT(丙氨酸氨基转移酶)增加。

3、其他

对QT间隔的影响

在以56例健康成人为对象的thoroughQT/QTc试验中，在摄食条件下单次投用盐酸沙丙蝶呤20、100毫克/千克或安慰剂，测定QTc间隔。与安慰剂相比，20或100毫克/千克剂量最多分别缩短3.69毫秒(90%CI下限5.3毫秒)和8.32毫秒(90%CI下限10.6毫秒)(外国人数据)。

注：该药批准的起始最大剂量为每日10毫克/千克。