盐酸沙丙蝶呤颗粒

1、有效性及安全性试验

1)异型高苯丙氨酸血症

日本国内第Ⅱ相临床试验

对国内10家机构诊断为异型高苯丙氨酸血症的16例进行了临床效果及对血清苯丙氨酸值的影响研究，结果显示其具有以下实用性。 不良反应为6.3%(1/16例)，痉挛发作次数增加。

a.临床效果

表:盐酸沙丙蝶呤颗粒的临床效果

DHBS：二氢生物蝶呤合成酶(PTPS：6-吡勃酰四氢蝶呤合成酶)

DHPR：二氢蝶啶还原酶

()：累计%

b.对血清苯丙氨酸值的影响

在确诊异型高苯丙氨酸血症时，16例全部病例中显示较高的血清苯丙氨酸值，在开始使用本药剂后维持在3毫克/分升以下。

图:血清苯丙氨酸值的变化(毫克/分升)

2)四氢生物蝶呤反应性高苯丙氨酸血症

a.日本国内临床研究

这是一项以12例为对象的临床研究，在长期给药的9例中，使用本药剂进行单独疗法的有6例。其中，5例患者每天给药7.9~17.0 毫克/千克，血清苯丙氨酸值维持合理8)。不良反应为50.0%(6/12例)，主要为腹泻25.0%(3/12例)，肝功能异常(包括1例AST增加、ALT增加的检查值异常)16.7%(2/12例)。

b.海外临床研究

在安慰剂对照双盲对比试验中，安慰剂组(47例)血苯丙氨酸水平的给药前值(平均值±标准差)为888.3±323.1 μmol/升(14.7±5.3毫克/分升)，第6周变化量为2.9±239.5 μmol/升(0.05±4.0毫克/分升)，几乎没有波动。另一方面，盐酸沙丙替林制剂(BH4制剂)组(41例)的血中苯丙氨酸值从给药前的842.7±299.6 μmol/升(13.9±4.9毫克/分升)到1周后的619.9±354.7 μmol/升(10.2±5.9毫克/分升)明显降低。治疗过程中，血苯丙氨酸水平保持在低于该值的水平，第6周的变化量为-235.9±257.0 μmol/升(-3.9±4.2毫克/分升)，与安慰剂组相比显著降低(p＜0.0001)。发现不良事件占51%(21/41例)，主要为上呼吸道感染17%(7/41例)，头痛10%(4/41例)。

2、制造、销售后调查等

1)异型高苯丙氨酸血症

使用效果调查

在批准后实施的使用效果调查(10年)中，对27例(DHBS缺损症22例，DHPR缺损症5例)的血清苯丙氨酸值、整体改善度进行了研究。血清苯丙氨酸值，DHBS缺损症如果服药状况良好，所有患者都能维持在3毫克/分升以下，DHPR缺损症虽然没有降低到3毫克/分升以下，但5例中有4例降低。整体改善度方面，DHBS缺损症的无效率为0%，DHPR缺损症的无效率为40.0%(2/5例)。不良反应为37.0%(10/27例)，主要为抽搐11.1%(3/27例)，肝功能异常(包括2例γ-GTP增高检测值异常)11.1%(3/27例)。

2)四氢生物素反应性高苯丙氨酸血症

使用效果调查

在批准后实施的使用成绩调查( 9年5个月)中，评价了85例血清苯丙氨酸值、有效性。 血清苯丙氨酸值在大多数年龄都在维持范围上限内治疗，也发现了在维持范围外治疗的病例，但没有发现血清苯丙氨酸值偏高时出现临床症状的病例。 有效性评价为有效92.9%(79/85例)，无法判定7.1%(6/85例)。 不良反应为1.2%(1/85例)，ALT增加1例。

3、其他

对QT间隔的影响

在以56例健康成人为对象的thorough QT/QTc试验中，在摄食条件下单次投用盐酸沙丙蝶呤20、100毫克/千克或安慰剂，测定QTc间隔。与安慰剂相比，20或100毫克/千克剂量最多分别缩短3.69毫秒(90%CI下限5.3毫秒)和8.32毫秒(90%CI下限10.6毫秒)(外国人数据)。

注：该药批准的起始最大剂量为每日10毫克/千克。