新药|EZH1/2双重抑制剂OR-S1治疗套细胞淋巴瘤具有潜力

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种恶性程度高、病理组织学形态多样、预后不良的侵袭性B细胞淋巴瘤。近年来，随着新药的研发与应用，以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼（Ibrutinib；商品名：Imbruvica，亿珂）为代表的靶向药物为这类难治性疾病的治疗开启了新局面，多项大型临床试验证实了伊布替尼的显著疗效。2013年，伊布替尼被FDA授予突破性疗法，并顺利在美国上市，用于治疗至少接受过一次治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）。

伊布替尼虽然在套细胞淋巴瘤中有长时间的药效，但是伊布替尼同样会产生耐药性，为此医生会选择其他治疗方案进行治疗。最近，研究人员发现EZH1/2或许可以打开套细胞淋巴瘤治疗的新方向。

（伊布替尼）

临床前研究表明，增强子zeste同源物1和2 (EZH1/2)可能是通过CDKN1C介导的细胞周期阻滞治疗侵袭性ibrutinib（伊布替尼）耐药套细胞淋巴瘤(MCL)患者的一个潜在新靶点。

通过使用伊布替尼耐药的套细胞淋巴瘤患者来源的异种移植小鼠模型，研究人员发现口服EZH1/2抑制剂OR-S1可显著抑制MCL肿瘤生长，而伊布替尼则不能。在全面基因细胞表达后，OR-S1也可以调节B细胞的激活、分化和细胞周期。体外生长分析表明，OR-S1也比EZH2抑制剂GSK126更有效。

研究人员在临床前报告中写道:“我们确定了有助于细胞周期阻滞的CDKN1C (p57, KIP2)，作为EZH1/2的直接靶点，并证实其表达影响MCL细胞增殖。”EZH1/2的双重抑制已被证明是可以继续研究的靶点，不仅是MCL患者，其他血液恶性肿瘤患者也可以。

OR-S1被认为是一种类似于EZH1/2抑制剂valemetostat (DS-3201，伐美妥司他)的治疗方法，此前在临床前研究中显示，该药物对多种血液系统恶性肿瘤具有抗肿瘤作用。在valemetostat（伐美妥司他）的1期研究[NCT02732275]中，研究人员观察了38例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者，套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的亚型。客观缓解率为47.2%，15例患者能在肿瘤缩小的情况下持续治疗24周以上。这表明，EZH1/2是可以在非霍奇金淋巴瘤患者中继续研究的可行靶点。

EZH1/2是多梳组蛋白的多梳抑制复合物(PRC)的亚单位，调节靶基因的表达。PRC在血液系统恶性肿瘤中经常发生突变或高表达，特别是，EZH2既是致癌基因又是抑癌基因。

EZH2的高表达与套细胞淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的侵袭性有关，可促进肿瘤生长。在一篇综述文章中，日本东京国家癌症中心研究所血液恶性肿瘤部门主任Kitabayashi讨论了OR-S1在肿瘤生长过程中破坏多梳抑制复合物(PRC)的作用。此外，OR-S1抑制H3K27me3（组蛋白H3的表观遗传修饰），H3K27me3在血液系统恶性肿瘤的生长和扩散中起作用。

参考资料：

1.Kagiyama Y, Fujita S, Shima Y, et al. CDKN1C-mediated growth inhibition by an EZH1/2 dual inhibitor overcomes resistance of mantle cell lymphoma to ibrutinib. Cancer Sci. Published online March 31, 2021. doi: 10.1111/cas.14905.

2.Morishima S, Ishitsuka K, Izutsu K, et al. First-in-Human Study of the EZH1/2 Dual Inhibitor Valemetostat in Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) - Updated Results Focusing on Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma (ATL). Blood. 2019; 134 (suppl 1): 4025. doi: 10.1182

3.Kitabayashi, I, Nakagawa M. Oncogenic roles of enhancer of zeste homolog 1/2 in hematological malignancies. Cancer Sci. 1028;109(8): 2342–2348. doi: 10.1111/cas.13655