赛可瑞(克唑替尼)对脑转移患者的效果

克唑替尼（赛可瑞）可用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌：赛可瑞(克唑替尼)以间变性淋巴瘤激酶和c-met作为靶点，抑制肿瘤细胞信号的激活及传导，降低肿瘤细胞的生长、侵袭、转移，最终促进肿瘤细胞的死亡。

克唑替尼（赛可瑞）可用于经 SFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。赛可瑞(克唑替尼)是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，包括ALK、肝细胞生长因子受体(HGFR，c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。易位可促使ALK 基因引起致癌融合蛋白的表达。

ALK 融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。赛可瑞(克唑替尼)在肿瘤细胞株中对ALK、ROS1和c-Met 在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达EML4-ALK 或NPM-ALK 融合蛋白或c-Met 的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。

非小细胞肺癌（NSCLC）患者的脑转移通常被认为是晚期疾病的终末期。克唑替尼（赛可瑞）是用于ALK重排的NSCLC患者的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。本文中，我们进行了一项回顾性研究，以探讨克唑替尼如何影响中国人群中晚期ALK重排的NSCLC伴有脑转移的NSCLC患者的脑转移控制和总体预后。

共有34例患者入组，其中20例（58.8％）的患者在克唑替尼治疗之前有基线脑转移。在克唑替尼之前有脑转移的患者中，脑转移后的总生存期（OS）明显长于克唑替尼后有脑转移的患者（中位OS，分别未达到10.3个月和p）。在克唑替尼治疗前后发生脑转移的患者之间，系统无进展生存期（PFS）也存在显着差异（21.2个月vs. 13.9个月，p= 0.003）。

总之，与克唑替尼治疗期间发生脑转移的患者相比，克唑替尼治疗前ALK重排的NSCLC脑转移患者可能受益于克唑替尼。通常认为，NSCLC患者的脑转移发生在首次诊断后发生ALK重排的患者的15％至40％，以及至少在先的一种全身治疗失败后发生的约三分之一。

晚期疾病的末期。克唑替尼被认为是一种小分子ALK抑制剂，血脑屏障的渗透性较差。已报告临床试验PROFILE 1005和1007的子集分析在用克唑替尼治疗的ALK重排晚期NSCLC患者中，在12周时的颅内疾病控制率（DCR）和ORR分别为56％（62％）和18％（33％），颅内疾病进展时间（TTP）分别有7个月（13.2个月）的患者曾接受过未经治疗（治疗）的脑转移。

Lei YY等报告了有和没有基线脑转移的患者之间克唑替尼的ORR相似（68.4％比69.5％，p= 0.904），没有基线脑转移的患者的中位PFS明显更长（10.0个月比7.0个月，p= 0.021）。但是，这些患者的成熟整体存活率仍是基本的。

据我们所知，我们对克唑替尼在晚期ALK重排NSCLC和脑转移患者中的回顾性研究代表了第一个也是最大的数据，重点关注现实世界中中国人口的总体预后。在我们的研究中，所有患者的全身ORR为29.4％，在克唑替尼之前患有脑转移的患者的脑部病变ORR为15.0％，这似乎明显逊于PROFILE 1005和1007的临床试验结果。

但是，1 和2年OS率（76.2％和64.9％）在我们的研究中与Johung KL等人观察到的相似。（72％和66％）在一项多机构研究中，该研究为美国ALK重排的具有脑转移的NSCLC患者提供了最大的长期结局数据集。我们的分析表明，在克唑替尼（赛可瑞）治疗前有基线脑转移的患者中，与克唑替尼治疗前无脑转移的患者相比，脑转移后的OS明显更长（中位OS，未达到vs. 10.3个月，p= 0.001）。

克唑替尼治疗前后发生脑转移的患者之间的全身PFS也有显着差异（21.2个月vs. 13.9个月，p= 0.003）。在Johung KL等人研究表明，他们通过放疗对控制中枢神经系统疾病做出了贡献。在我们的研究中，我们还计算了通过脑局部治疗分层的脑转移后的OS。无论是否接受局部治疗，在克唑替尼治疗前后发生脑转移的患者之间脑转移后OS的差异均显着（分别为p= 0.042和0.03）。

该结果排除了大脑局部治疗作为OS中混杂因素的可能性。此外，为了研究一线治疗是否对脑转移后的OS产生影响，我们还分析了通过一线治疗分层的OS。在第一线接受化疗的所有患者中，克唑替尼之前脑转移患者的脑转移后OS显着优于克唑替尼后脑转移患者的OS（p= 0.023）。这样的结果表明，一线化疗失败后，这些脑转移患者仍可从克唑替尼中受益。

克唑替尼获得性耐药可能部分解释了这一结果，克唑替尼治疗期间的脑转移可能是这种耐药性的强烈信号。一些研究讨论了这种获得性抗药性的机制。主要机制包括ALK酪氨酸激酶突变，ALK拷贝数增加，旁路信号转导的激活以及下游信号通路的操纵。

对于克唑替尼耐药的患者，一种有前途的治疗方法是第二代ALK TKI，例如赛瑞替尼，艾乐替尼和布加替尼。赛瑞替尼通过血脑屏障更有效地扩散，在接受过克唑替尼的患者中表现出显着的中枢神经系统活性，中位颅内反应时间为12.8个月。

而在一线接受克唑替尼的患者中，克唑替尼之前具有基线脑转移的患者在发生脑转移后的OS与没有基线脑转移的患者相比没有表现出这种优势（p= 0.089）。此外，即使截止日期前结果并不显着，与第一线接受克唑替尼的患者相比，第一线接受化疗的患者脑转移的时间更长（p= 0.072）。

这些结果表明，在预防颅内进展方面，化学疗法比克唑替尼是更好的选择。这些发现的可能原因之一可能与克唑替尼在脑脊液（CSF）中的渗透率差有关。据报道，克唑替尼的血浆浓度为237 ng / mL，而脑脊液浓度为0.616 ng / mL，脑脊液与血浆的比例为0.0026 。

我们当前的研究存在一些局限性。一方面，作为一项涉及一个癌症中心患者的回顾性研究，患者队列可能已经引入了偏见。另一方面，由于随访时间相对较短，我们可以看到与接受克唑替尼的患者相比，在一线接受化疗的患者发生脑转移的时间更长的趋势，但目前的结果并不明显。

因此，将需要进行多中心前瞻性研究以进一步证实我们的结果。总之，我们的数据表明，在克唑替尼治疗期间，ALK重排的具有基线脑转移的NSCLC患者比克唑替尼(赛可瑞)治疗的患者可能受益于克唑替尼。