赛可瑞(克唑替尼)在晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中的治疗

赛可瑞(克唑替尼)是肿瘤药物研发史上最快速的药物之一，可用于经CFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。赛可瑞(克唑替尼)是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。赛可瑞(克唑替尼)包括ALK、肝细胞生长因子受体(HGFR，c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。

易位可促使ALK 基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK 融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。赛可瑞(克唑替尼)首先于2011年8月26日在美国按加速审批程序获准上市。赛可瑞(克唑替尼)于2013年1月获得中国食品药品监督管理局（CFDA）的快速批准，并于同年7月在中国正式上市。那么赛可瑞(克唑替尼)治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌怎么样？

目标：克唑替尼在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出良好的疗效。超越进展性疾病（CBPD）继续进行克唑替尼治疗可以在现实世界的临床实践中获得持续的生存获益。在生存方面，疗效评估中最常用的无进展生存期（PFS）可能无法在顺序治疗中给予克唑替尼时提供有关该干预措施影响的准确信息。 

材料和方法：进行了201名ALK阳性晚期NSCLC患者的单中心回顾性研究，以分析赛可瑞(克唑替尼)的PFS，总生存期（OS）和治疗持续时间（TD）。比较了CBPD组和非CBPD组患者的crizotinibTD与OS之间的相关性。  

结果：所有患者均接受赛可瑞(克唑替尼)治疗，其中150名最终发展为进行性疾病（PD）。中位PFS1和PFS2分别为13.2个月和10.5个月。全体人口的OS为50.5个月。TD的中位数为20.7个月，比直接PFS1+PFS2短。CBPD组的crizotinib的TD明显长于非CBPD组的TD（中位值39.7vs15.0个月，P<.001）。在CBPD组中，TD与OS（R=.79）的相关性高于PFS（R=.64）。  

结论：克唑替尼在ALK阳性晚期NSCLC患者中显示出良好的疗效。在连续治疗中接受克唑替尼治疗的患者，代替PFS，治疗持续时间可能是更合理的替代临床终点。  

肺癌是世界上癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的组织学类型，占肺癌的80％-85％。非变性淋巴瘤激酶基因（ALK）重排发生在大约2％‐7％的NSCLC患者中。作为第一个以ALK为靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），PROFILE1014和PROFILE1007III期临床数据比较了克唑替尼与晚期NSCLC患者化疗的比较，证明了无进展生存（PFS）的益处一线和二线治疗中克唑替尼的客观反应率（ORR）优势。因此，克唑替尼已成为这类患者的治疗标准。 

尽管其疗效令人鼓舞，但克唑替尼预处理的患者由于继发性ALK突变或其他致癌途径的激活，在不到1年的时间内获得了耐药性，最终发展为进行性疾病（PD）。继续克里唑蒂尼治疗超越渐进性疾病（CBPD）也可能影响生存结果，并可以用于晚期患者提供持续的生存获益ALK阳性非小细胞肺癌。但是，CBPD将如何有助于克里唑蒂尼在现实世界的临床实践中疗效尚不清楚。  

文献报道，在最初的赛可瑞(克唑替尼)治疗（PFS1）后已经制定了初步的实体瘤反应评估标准（RECIST）定义的PD的患者，他们将继续接受除PD以外的克唑替尼治疗，再有3-6个月的PFS（PFS2）。由于只有一部分患者将接受CBPD治疗，因此PFS1+PFS2将高估克唑替尼的疗效。使用PFS时，临床试验中最常用的功效终点会低估其功效。  

在表皮生长因子受体（EGFR）-TKI治疗中也将观察到相同的现象。就此而言，我们认为治疗持续时间（TD）（定义为克唑替尼开始和停用之间的时间）可能是克唑替尼以及其他TKI在多线治疗中的更合理的疗效终点。  

为了评估克唑替尼的TD值，并调查接受赛可瑞(克唑替尼)的一大批晚期ALK阳性NSCLC患者的TD与PFS1，PFS2，OS之间的关系，我们进行了单中心，回顾性，现实世界的队列研究，并报告了探索性结果。