“突围刺客”来特莫韦击溃“移植巨魔”——将巨细胞病毒扼杀在摇篮！

全球血清CMV抗体阳性率的平均值为83%，在国内则超过了90% ，而作为“突围刺客”的来特莫韦真有这么神奇？疗效如何？来随小编一起看看吧！

“移植巨魔”——巨细胞病毒

巨细胞病毒（cytomegalovirus， CMV）是属于疱疹病毒目乙型疱疹病毒亚科的双链DNA病毒，又称疱疹病毒5型，是导致异基因造血干细胞移植患者感染和预后不良的主要原因之一，所以又称“移植巨魔”。

为什么会造成这种现象呢？异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），是一种针对多发性骨髓瘤、白血病等恶性血液肿瘤的常规治疗手段。由于患者的癌细胞会混杂在免疫细胞之中，因此在接受移植之前，就需要将患者体内的大部分免疫细胞清除掉，然后通过移植异体捐赠的造血干细胞，重建患者的免疫系统，若此时患者体内如果有残余的巨细胞病毒，就很有可能诱发严重感染，危及生命。

“突围刺客”——来特莫韦

2017年，美国FDA批准了新药来特莫韦，这是全球首个且截止2022年1月唯一获批用于异基因造血干细胞移植受者预防巨细胞病毒感染的药物。

在药物的作用机制上，来特莫韦与之前的抗病毒药物有什么不同呢？科学界发现巨细胞病毒的特点就是其“滚轮复制”的繁殖机制：在滚动之中，双链病毒DNA复制出一份又一份的病毒基因。刚复制出来时，这些病毒基因串在一起，但是每一份基因的“末端”可以被病毒的末端酶识别、切割，再将病毒基因组装到病毒颗粒中。这种基因复制的手段，就有点像滚筒印钞的过程，在整版钞票印制出来后，需要正确地切割开来，才能正常使用。

而来特莫韦就针对这种机制的“末端酶”抑制剂，就相当于让病毒敞开“印钞”，但在印完之后，却无法切割！

来特莫韦——疗效如何？

2017年12月，《N Engl J Med》发布了一项Ⅲ期的双盲试验，目的为探究来特莫韦预防巨细胞病毒感染的疗效，主要疗效终点是随机分组时没有检测到巨细胞病毒DNA的患者比例。试验共纳入了565名18岁及以上的巨细胞病毒血清阳性移植患者，以2：1的比例随机分组接受来特莫韦和安慰剂，口服或静脉注射，一直到移植后第14周。

研究结果表明，来特莫韦组325例患者中有122例（37.5%），安慰剂组170例患者中有103例（60.6%），相差23.1%。详细数据如图1：

图1：主要疗效终点数据图

综上所述，安慰剂组被巨细胞病毒感染患者的比例明显高于来特莫韦组，说明来特莫韦降低巨细胞病毒感染风险的疗效十分显著！

巨细胞病毒感染药物全球研发

目前针对巨细胞病毒感染的药物，除了已上市的来特莫韦外，还有148种药物，目前处于非在研阶段的药物有103种，临床前阶段的有13种，药物发现阶段的有1种药物，处于早期临床1期阶段的有1种药物，临床1期阶段的有15种药物，临床1/2期阶段的有1种，临床2期的有17种，临床3期的目前有7种，申请上市的有1种，相信在不久的将来就会与我们见面，此外还有7种已出现在大家面前的药物，今天就为大家简单介绍两种：

马立巴韦

马立巴韦（Maribavir）是日本武田公司开发的口服UL97蛋白激酶抑制剂，是首个治疗接受器官移植或造血细胞移植后，发生难治性、有或无耐药性巨细胞病毒感染患者的药物，适用于成人和儿童移植后巨细胞病毒感染患者。

它是一种新的苯并咪唑核糖苷类药物，属于pUL97蛋白激酶抑制剂，对巨细胞病毒具有独特的作用机制，口服吸收率高而不良反应较少，具有较好的临床安全性。

盐酸缬更昔洛韦

盐酸缬更昔洛韦（Valcyte），是一种抗病毒药物用于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)合并巨细胞病毒视网膜炎的病人，以及预防高危实体器官移植患者的巨细胞病毒感染。

“近年来，我国在血液疾病的科研和临床领域成绩斐然，尤其是造血干细胞移植技术已达到世界领先水平，但造血干细胞移植过程中的巨细胞病毒管控仍是目前面临的重要挑战之一，临床亟需更加精准、高效的应对方案为患者生命健康保驾护航。”国家血液系统疾病临床医学研究中心主任，北京大学血液病研究所所长黄晓军教授表示，“来特莫韦带来的‘预防性治疗理念’为我们把牢巨细胞病毒感染关口提供了全新思路。我期待这一创新医学成果能够在临床实践中得到广泛应用，为我国造血干细胞移植水平再上新的台阶提供支持。”

参考文献

[1]Meyers JD, Flournoy N, Thomas ED. Nonbacterial pneumonia after allogeneic marrow transplantation: a review of ten years’ experience. Rev Infect Dis 1982;4:1119-1132

[2]Meyers JD, Flournoy N, Thomas ED. Risk factors for cytomegalovirus infection after human marrow transplantation. J Infect Dis 1986;153:478-488

[3]Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF, Maertens J, Dadwal SS, Duarte RF, Haider S, Ullmann AJ, Katayama Y, Brown J, Mullane KM, Boeckh M, Blumberg EA, Einsele H, Snydman DR, Kanda Y, DiNubile MJ, Teal VL, Wan H, Murata Y, Kartsonis NA, Leavitt RY, Badshah C. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med. 2017 Dec 21;377(25):2433-2444. doi: 10.1056/NEJMoa1706640. Epub 2017 Dec 6. PMID: 29211658.