帕比司他(panobinostat)适应症,功效作用,用法,副作用,注意事项？

帕比司他(panobinostat)适应症

帕比司他(panobinostat)是一种组蛋白脱乙酷酶抑制剂，与硼替佐米和地塞米松联合使用，用于治疗之前接受过至少2种方案(包括硼替佐米和免疫调节剂)的多发性骨髓瘤患者。

上市时间

帕比司他(panobinostat)于2015年2月在美国上市，于2015年8月在法国、日本、德国上市。但截至目前2023年12月，帕比司他(panobinostat)还没有在中国大陆上市。

功效与作用

帕比司他(panobinostat)是一种口服组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，在纳摩尔浓度下抑制HDAC蛋白的酶活性。HDAC蛋白催化组蛋白和一些非组蛋白赖氨酸残基上乙酰基的去除。抑制HDAC活性导致组蛋白乙酰化增加，这是一种表观遗传改变，导致染色质松弛，从而导致转录激活。

在体外，帕比司他(panobinostat)可通过诱导组蛋白等蛋白的积聚，导致细胞周期阻滞或凋亡，但具体机制不明。

与正常细胞相比，帕比司他(panobinostat)显示出对肿瘤细胞更强的细胞毒性。研究显示，帕比司他(panobinostat)可显著改善多发性骨髓瘤患者的无进展生存期。

用法用量

1、推荐剂量：

帕比司他(panobinostat)的推荐起始剂量为20mg，隔日服用一次，在21天为一个循环的第一和第二个星期，每周接受3次剂量的治疗，最多8个周期。

2、联合用药：

硼替佐米的推荐注射剂量为1.3mg/m2。地塞米松的推荐剂量为每天20g口服，饭后使用。

3、服药注意事项：

帕比司他(panobinostat)应该在指定的每日同一时间服用，可以随餐服用，也可以不随餐服用。帕比司他(panobinostat)胶囊应该用一杯水整个吞下，避免打开、溶解、挤压或咀嚼胶囊。

4、漏服药物：

若漏服，应于服药后12小时以内服药。如果发生了呕吐，患者不应再服用药物，而是应该按照正常的剂量进行下一个疗程。

副作用

一、常见不良反应：

临床研究中帕比司他(panobinostat)最常见的不良反应是外周水肿、食欲下降、腹泻、疲劳、恶心、发热和呕吐。

最常见的非血液学实验室异常是低钠血症、低磷血症、低钾血症、和肌酥升高。最常见的血液学实验室异常是中性粒细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症、白细胞减少症和贫血。

二、其他不良反应：

1、内分泌失调：甲状腺功能减退。

2、代谢和营养障碍：液体猪留、高尿酸血症、高血糖、脱水、低镁血症。

3、神经系统障碍：晕厥、震颤、头晕、头痛、味觉障碍。

4、心脏疾病：心悸。

5、血管疾病：直立性低血压呼吸、低血压、高血压。

6、胸腔和纵隔疾病：呼吸衰竭、咳嗽、呼吸困难、喘息。

7、肠道疾病：胃炎、唇炎、腹胀、腹痛、口干、胀气、消化不良、结肠炎、胃肠疼痛。

8、皮肤和皮下疾病：皮肤损伤、皮疹、红斑。

9、肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节肿胀。

10、肾脏和泌尿系统疾病：肾衰竭、尿失禁。

11、全身疾病和给药部位状况：寒战。

副作用处理方式

1、腹泻：建议患者注意腹部保暖，避免进食生冷食物，以免导致腹泻加重，必要时使用止泻药物治疗。

2、皮疹：皮疹的患者应注意保持皮肤的清洁与干燥，可使用炉甘石洗剂缓解瘙痒症状，也可使用抗组胺药物缓解皮疹症状。

3、咳嗽：咳嗽的患者应注意多饮水，必要时使用止咳药物 ，例如右美沙芬等。

4、高血压：高血压患者治疗期间应注意监测血压，如果血压高于正常值，应在医生的指导下使用抗高血压药物治疗。

注意事项

1、出血：

致命和严重的胃肠和肺出血病例。监测血小板计数，必要时输血。

2、肝毒性：

监测肝酶，如果在帕比司他(panobinostat)治疗期间观察到肝功能异常，则调整剂量。

3、胚胎-胎儿毒性：

帕比司他(panobinostat)可造成胎儿伤害，应告知妇女服用帕比司他(panobinostat)期间对胎儿的潜在危害，并避免怀孕。

4、心脏毒性：

接受帕比司他(panobinostat)治疗的患者可能会出现严重心律失常、严重和致命的心脏缺血事件、心电图(ECG)变化。对于近期有心肌梗死或不稳定型心绞痛病史的患者，不要开始帕比司他(panobinostat)治疗。

5、感染：

据报道，服用帕比司他(panobinostat)的患者出现了局部和全身感染，包括侵袭性真菌感染、肺炎、细菌感染和病毒感染。患有活动性感染的患者不应开始接受帕比司他(panobinostat)治疗。

在治疗期间监测患者的感染迹象和症状：如果诊断为感染，应立即采取适当的抗感染治疗，并考虑中断或停用帕比司他(panobinostat)。

6、腹泻：

25%接受帕比司他(panobinostat)治疗的患者出现严重腹泻。接受帕比司他(panobinostat)治疗的患者中有 68%出现任何程度的腹泻，相比之下，对照组中有 42%的患者出现腹泻。

腹泻可以在任何时候发生。治疗期间，在基线和每周(或根据临床指征更频繁地)监测患者的水合状态和电解质血液水平，包括钾、镁和磷酸盐，并进行纠正以防止脱水和电解质紊乱。在腹泻发作时开始抗腹泻药物治疗。中度腹泻(每天4至6次大便)发作时中断帕比司他(panobinostat)。确保开始使用帕比司他(panobinostat)治疗的患者手头有抗腹泻药物。

药物相互作用

一、可能增加帕比司他血药浓度的药物：

1、CYP3A抑制剂：

与单独使用帕比司他相比，同时使用帕比司他和强效CYP3A抑制剂可使帕比司他的Cmax和AUC分别增加62%和73%。当与CYP3A强抑制剂(例如，boceprevir、克拉霉素、conivaptan、特拉普韦、地那韦、利托那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈非那韦、洛匹那韦/利托那韦、泊沙康哗、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康哗)合用时，将剂量减少至10mg。

2、杨梅汁：

患者要避免杨桃、石榴或石榴汁，以及葡萄柚或葡萄柚汁，以免这些食物影响帕比司他(panobinostat)的吸收。

二、可能降低帕比司他(panobinostat)血浆浓度的药物：

CYP3A诱导剂：未在体外或临床试验中评估帕比司他与强CYP3A诱导剂的联合用药，但是，帕比司他的暴露可能会减少。在使用机械模型的模拟中观察到，在CYP3A强诱导剂存在下，帕比司他的全身暴露减少约70%。因此，应避免同时使用强CYP3A诱导剂。

三、其血浆浓度可能因帕比司他(panobinostat)而升高的药物：

CYP2D6底物：帕比司他(panobinostat)使CYP2D6敏感底物的中值Cmax和AUC分别增加约80%和60%然而，这是高度可变的。应避免将帕比司他(panobinostat)与敏感的CYP2D6 底物(即托莫西汀、地帕明、美托洛尔、右美沙芬、奈必洛尔、奋乃静、托特罗定和文拉法辛)或具有窄治疗指数的CYP2D6 底物(即利达匹莫齐特)合用。如果合并使用CYP2D6底物是不可避免的，应经常监测患者的不良反应。

四、延QT间期物：

不建议同时使用抗心律失常药物(包括但不限于普鲁卡因胺、胺碘酮、丙吐胺、奎尼丁和索他洛尔)，和其他已知可延长0T间期的药物(包括但不限于克拉霉素、贝普利地尔美沙酮、莫西沙星和匹莫齐特)。已知有GT延长风险的止吐药，如多拉司琼、昂丹司琼和托烷司琼，可与频繁的心电图监测一起使用。

疗效分析

2015年8月28日，帕比司他(panobinostat)与硼替佐米和地塞米松联合治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤的成人患者获得了通过欧盟有效的上市许可，该患者之前接受了至少两种方案，包括硼替佐米和免疫调节剂(IMiD)。

帕比司他(panobinostat)的推荐起始剂量为20mg，以循环方式口服，最长服用48周。在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究(PANORAMAI)中，对帕比司他(panobinostat)与硼替佐米和地塞米松的联合使用进行了研究，研究对象为768名复发或复发性难治性多发性骨髓瘤患者，他们之前接受了1-3种治疗方案。

在之前接受过至少两种方案(包括硼替佐米和咪达)的患者亚组中，实验组的无进展生存期有7.8个月的差异(panobinostat+硼替佐米+地塞米松组为12.5个月，而安慰剂+硼替佐米+地塞米松组为4.7个月)。

药物价格

帕比司他日本版一盒的规为10mgx12粒，参考价约为31320元。

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