帕比司他(panobinostat)治疗弥漫性中线神经胶质瘤的效果如何？

弥漫性内在脑桥胶质瘤(DIPG)是一种致命的儿童癌症，中位生存期不到1年。帕比司他(panobinostat)是一种口服多组蛋白脱乙酰酶抑制剂，在DIPG模型中具有临床前活性。

帕比司他(panobinostat)治疗弥漫性中线神经胶质瘤的效果较好，能够提高患者的疾病缓解率，缓解不适症状，增加患者的存活率。

关于弥漫性中线神经胶质瘤

弥漫性内在脑桥胶质瘤(DIPG)是最常见和最致命的儿童脑干肿瘤，部分由于血脑屏障(BBB)而难以用化学疗法治疗。聚焦超声(FUS)和微泡(MBs)已被证明可以破坏血脑屏障(BBBD)，使更多的化疗药物进入实质。

帕比司他(panobinostat)治疗弥漫性中线神经胶质瘤

帕比司他(panobinostat)是DIPG中有前途的体外药物的一个例子，由于低BBB外显率而具有较差的临床疗效。

在这项研究中，假设使用FUS破坏血脑屏障允许更高浓度的帕比司他(panobinostat)在肿瘤中积聚，从而提供治疗效果。给小鼠原位注射来自患者的DMG细胞系BT-245。使用MRI引导FUS/MB靶向到肿瘤位置。

在接受帕比司他(10mg/kg，IP)与FUS/MB组合的动物中，观察到肿瘤帕比司他(panobinostat)浓度增加3倍，前脑中的药物增加不明显。

在接受三周治疗的小鼠中，帕比司他(panobinostat)和FUS/MB的组合通过MRI导致肿瘤体积减少71%。此外，FUS/MB将平均存活时间从21天提高到31天。

研究表明，FUS介导的BBBD可以增加帕比司他(panobinostat)对原位DMG肿瘤的递送，提供强有力的治疗效果和增加的存活率。

帕比司他(panobinostat)治疗弥漫中线神经胶质瘤的效果

简介：弥漫性中线神经胶质瘤(DMG)伴有H3 K27M突变是一种被充分描述的实体，大多数DMG都含有这种突变，在成人中具有显著的异质性。没有任何疗法被证明可以提高这种类型肿瘤的存活率。帕比司他(panobinostat)是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，可能具有治疗益处。

方法：报告了2016年1月至2020年8月在梅奥诊所(罗彻斯特)治疗的H3 K27M突变型DMG成人(>18岁)使用帕诺比诺司他的回顾性经验。

结果：4例H3 K27M突变型胶质瘤患者接受了帕比司他(panobinostat)治疗。患者的中位年龄为40岁(范围22-62岁)，其中2例为女性。所有患者的肿瘤位置为中线、脊髓(n=2)、脑干(n=1)和丘脑(n=1)。所有肿瘤都是IDH1/IDH2野生型。3例患者接受放疗，随后接受帕比司他(panobinostat)辅助治疗。

除了3名患者同时使用地塞米松外，所有患者在帕比司他(panobinostat)治疗前或治疗期间均未使用其他药物治疗。没有患者出现2级或以上(根据CTCAE等级)的不良反应。中位总生存期为42个月，中位无进展生存期为19个月，最后随访时有2例患者存活(均患有脊髓肿瘤并接受了放疗)。最好的反应是2名患者病情稳定，1名患者部分缓解。

结论：这是首次报道帕比司他(panobinostat)在H3 K27M突变DMG成人患者中的临床结果。表明，在描述的剂量方案下，它具有良好的耐受性，在整个研究期间没有严重的副作用。

用法用量

一项研究确定了帕比司他(panobinostat)在DIPG儿童中的安全性、耐受性、最大耐受剂量(MTD)、毒性特征和药代动力学。

患者和方法：在stratum1中，对患有进行性DIPG的儿童每周给药3天，连续给药3周，停药1周，按照两阶段连续再评估方法增加剂量。在确定最大耐受剂量后，对研究进行了修改，以评估非进展性DIPG/弥漫性中线神经胶质瘤(DMG)(2层)儿童的最大耐受剂量，采用交替方案，每隔一周3天，以提高剂量。

结果：对于第1层，19名受试者(17/19)可评估剂量发现。最大耐受剂量为10毫克/平方米/剂量。剂量限制性毒性包括血小板减少症和中性粒细胞减少症。1例患者报告了后部可逆性脑病综合征。对于第2层，34名符合条件的受试者入选，其中29/34名受试者可进行剂量发现评估。

该方案的最大耐受剂量为22毫克/平方米/剂。DLT包括血小板减少症、中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少症伴4级血小板减少症、长期无法忍受的恶心和ALT升高。

结论：在患有进行性DIPG/DMG的儿童中，帕比司他(panobinostat)的最大耐受剂量为10mg/m2/剂，每周给药3次，连续3周/1周停药。

在类似的人群预进展中，帕比司他(panobinostat)的最大耐受剂量为22mg/m2/剂，每周给药3次，连续1周/1周停药。两种方案最常见的毒性是骨髓抑制。

总结

总的来说，对于弥漫性中线神经胶质瘤，帕比司他(panobinostat)是一种有前途的治疗方法。

参考文献

Neth BJ, Balakrishnan SN, Carabenciov ID, Uhm

JH, Daniels DJ, Kizilbash SH, Ruff MW. Panobinostat in adults with H3

K27M-mutant diffuse midline glioma: a single-center experience. J

Neurooncol. 2022 Mar;157(1):91-100. doi: 10.1007/s11060-022-03950-8.

Epub 2022 Jan 25. PMID: 35076860.

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