奥普杜拉格(Opdualag)的注意事项和药物相互作用

奥普杜拉格(Opdualag)是一种由纳武利尤单抗（nivolumab）和瑞拉利尤单抗（relatlimab）组成的固定剂量复方免疫治疗药物，通过双重阻断PD-1和LAG-3通路增强抗肿瘤免疫反应。

奥普杜拉格(Opdualag)的注意事项

1、严重和致命的免疫介导性不良反应

奥普杜拉格可能打破外周免疫耐受并诱导免疫介导性不良反应（IMARs），比如免疫介导性肺炎、免疫介导性结肠炎、免疫介导性肝炎。

在基线时和治疗期间定期评估肝酶、肌酐和甲状腺功能。如怀疑发生IMARs，应启动适当的检查以排除其他病因，包括感染。及时开始医疗管理，包括酌情进行专科会诊，根据严重程度暂停或永久终止奥普杜拉格治疗。

2、免疫介导性内分泌病

(1)、肾上腺功能不全

奥普杜拉格可引起原发性或继发性肾上腺功能不全。对于2级或更高级别的肾上腺功能不全，开始对症治疗，包括根据临床指征进行激素替代治疗。根据严重程度暂停奥普杜拉格治疗。

(2)、垂体炎

OPDUALAG可引起免疫介导性垂体炎。垂体炎可表现为与占位效应相关的急性症状，如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可导致垂体功能减退。根据临床指征开始激素替代治疗。根据严重程度暂停或永久终止奥普杜拉格治疗。

(3)、甲状腺炎

在接受奥普杜拉格治疗的患者中，甲状腺炎的发生率为2.8%（10/355），包括2级（1.1%）不良反应。20%（2/10）的甲状腺炎患者需要全身性皮质类固醇治疗。

(4)、甲状腺功能亢进

在接受奥普杜拉格治疗的患者中，甲状腺功能亢进的发生率为6%（22/355），包括2级（1.4%）不良反应，甲状腺功能亢进未导致永久终止奥普杜拉格治疗。

(5)、甲状腺功能减退

在接受奥普杜拉格治疗的患者中，甲状腺功能减退的发生率为17%（59/355），包括2级（11%）不良反应。甲状腺功能减退导致0.3%的患者永久终止奥普杜拉格治疗，导致2.5%的患者暂停奥普杜拉格治疗。

3、免疫介导性肾炎伴肾功能不全

奥普杜拉格可引起免疫介导性肾炎，其定义为需要使用类固醇且无明确其他病因。根据严重程度暂停或永久终止奥普杜拉格。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

4、免疫介导性皮肤不良反应

奥普杜拉格可引起免疫介导性皮疹或皮炎，其定义为需要使用类固醇且无明确其他病因。使用PD-1/PD-L1阻断抗体时曾发生剥脱性皮炎，包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症以及伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹。

局部使用润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非剥脱性皮疹。根据严重程度暂停或永久终止奥普杜拉格治疗。

5、免疫介导性心肌炎

奥普杜拉格可引起免疫介导性心肌炎，其定义为需要使用类固醇且无明确其他病因。免疫介导性心肌炎的诊断需要高度怀疑指数。应对有心脏或心肺症状的患者评估潜在心肌炎可能。

如果怀疑心肌炎，应暂停给药，立即启动高剂量类固醇治疗（泼尼松或甲泼尼龙每日1至2毫克/千克），并立即安排心脏病学会诊和诊断检查。如果临床确诊，对于2-4级心肌炎，应永久终止奥普杜拉格。

6、输注相关反应

奥普杜拉格可引起严重的输注相关反应。对于发生严重或危及生命的输注相关反应的患者，应终止奥普杜拉格治疗。对于发生轻度或中度输注相关反应的患者，应中断输注或降低输注速率。

7、异基因造血干细胞移植的并发症

移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后的肝静脉闭塞性疾病以及需要类固醇治疗的发热综合征（未发现感染性病因）。

即使在进行PD-1/PD-L1阻断和异基因HSCT之间进行了干预治疗，这些并发症仍可能发生。

密切随访患者是否有移植相关并发症的迹象并及时干预。考虑在异基因HSCT之前或之后使用PD-1/PD-L1受体阻断抗体治疗的获益与风险。

8、胚胎-胎儿毒性

基于其作用机制和动物研究数据，奥普杜拉格给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害。建议有生育潜力的女性在奥普杜拉格治疗期间，以及末次给药后至少5个月内使用有效避孕措施。

奥普杜拉格(Opdualag)药代动力学

1、吸收与分布

奥普杜拉格通过静脉输注给药，30分钟内完成输注。其两种成分在体内表现出类似单克隆抗体的药代动力学特征：

(1)、稳态浓度：瑞拉利尤单抗在每4周给药方案下，约16周达到稳态，系统累积约为1.9倍。

(2)、分布容积：瑞拉利尤单抗和纳武利尤单抗在稳态下的分布容积几何均值均为6.6L，表明其主要分布在血液和细胞外液中。

2、代谢与清除

(1)、清除率：瑞拉利尤单抗的稳态清除率为5.5mL/h，比首次给药降低10%；纳武利尤单抗的稳态清除率为7.6mL/h，比首次给药降低21%。

(2)、半衰期：瑞拉利尤单抗和纳武利尤单抗的有效半衰期分别为26.2天和26.5天，支持每4周一次的给药方案。

3、特殊人群影响

以下因素对奥普杜拉格的清除无显著临床影响：

(1)、年龄（17–92岁）、性别、种族（白种人、亚洲人、黑种人）。

(2)、轻度至中度肾功能损害（eGFR30–89mL/min/1.73m²）。

(3)、轻度或中度肝功能损害（总胆红素≤ULN且AST>ULN，或总胆红素1–3×ULN）。

(4)、重度肾功能或肝功能损害对药代动力学的影响尚未明确。

4、儿科患者

12岁及以上且体重≥40kg的儿科患者，其暴露量与成人患者相当，支持在该人群中使用相同剂量。