地拉罗司(Deferasirox)中文说明书

地拉罗司(Deferasirox)的适应症

1、因输血导致的慢性铁过载

地拉罗司用于治疗2岁及以上因多次输血（输血性含铁血黄素沉着症）导致的慢性铁过载（FDA为此用途授予孤儿药资格），与其他铁螯合疗法联合给药的安全性和有效性尚未确立。

2、非输血依赖性地中海贫血的慢性铁过载

用于治疗10岁及以上患有非输血依赖性地中海贫血（NTDT），且肝脏铁浓度至少为5毫克铁/克干重、血清铁蛋白水平大于300微克/升的患者的慢性铁过载（FDA为此用途授予孤儿药资格）。与其他铁螯合疗法联合给药的安全性和有效性尚未确立。

地拉罗司(Deferasirox)的用法用量

1、治疗前筛查

(1)、对于因多次输血导致慢性铁过载的患者，确定基线血清铁蛋白浓度。对于非输血依赖性地中海贫血（NTDT）患者，确定基线血清铁蛋白浓度和肝脏铁浓度（LIC）。当地拉罗司用于铁负荷低或血清铁蛋白浓度仅轻微升高的患者时，毒性风险可能增加。

(2)、在开始治疗前，通过重复测量血清肌酐值（由于测量存在变异性）以建立准确的肾功能基线，并计算估算肾小球滤过率（eGFR）。

(3)、进行尿液分析和血清电解质浓度检测以评估肾小管功能。

(4)、评估血清转氨酶和胆红素浓度。

(5)、进行基线听力测试和眼科检查（例如，裂隙灯检查、眼底镜检查）。

2、患者监测

(1)、监测血清铁蛋白浓度。

(2)、监测血细胞计数。

(3)、在治疗第一个月期间，每2周监测一次血清转氨酶和胆红素浓度，之后每月监测一次。

(4)、对于NTDT患者，每6个月通过肝活检或使用FDA许可或批准的方法测量一次LIC。

(5)、在治疗的第一个月或剂量调整后，每周监测所有患者的eGFR变化和肾小管毒性，之后至少每月监测一次。对于有基线肾脏疾病、肾衰竭风险增加或血容量不足的儿科患者，应增加监测频率。在任何剂量增加前，通过尿液分析和血清电解质浓度检测评估肾小管功能。

(6)、建议在治疗期间每年进行一次眼科检查和听力测试。

(7)、监测胃肠道溃疡和出血的发生。

3、给药方法

口服给药，薄膜衣片应整片吞服，如果吞咽整片困难，可在给药前立即将地拉罗司薄膜衣片压碎并与软性食物（例如，酸奶、苹果酱）混合。请勿储存供以后使用。

4、剂量

(1)、成人输血依赖型铁过载

口服混悬片的起始剂量为20毫克/公斤/天，对应薄膜衣片或颗粒剂的起始剂量为14毫克/公斤/天，剂量调整增量分别为5-10毫克/公斤和3.5-7毫克/公斤，最大剂量分别为40毫克/公斤/天和28毫克/公斤/天。

(2)、成人非输血依赖型地中海贫血综合征

口服混悬片的起始剂量为10毫克/公斤/天，对应薄膜衣片或颗粒剂的起始剂量为7毫克/公斤/天，剂量调整增量分别为5-10毫克/公斤和3.5-7毫克/公斤，最大剂量分别为20毫克/公斤/天和14毫克/公斤/天。

(3)、儿童因输血导致的慢性铁过载

仅当患者有证据表明存在输血性铁过载（基于输注≥100毫升/公斤浓缩红细胞，例如体重≥40公斤的患者输注≥20单位浓缩红细胞），且血清铁蛋白持续>1000微克/升时，才考虑启动地拉罗司治疗。

起始剂量适用于eGFR>60毫升/分钟/1.73平方米的患者。

≥2岁儿童：起始剂量为每日14毫克/公斤，四舍五入至最接近的整片或整袋剂量规格。调整方案与口服混悬片类似，但剂量增量调整为每日3.5或7毫克/公斤。

对于每日21毫克/公斤剂量控制不佳的儿科患者，可考虑使用高达每日28毫克/公斤的剂量。不建议使用每日>28毫克/公斤的剂量。如果血清铁蛋白在连续两次访视时低于1000微克/升，尤其是在薄膜衣片或颗粒剂剂量超过每日17.5毫克/公斤时，考虑减少剂量。

为避免过度螯合，如果血清铁蛋白浓度<500微克/升，应中断治疗并继续每月监测。对于因急性疾病导致血容量不足的儿科患者，应增加监测频率。

(4)、儿童非输血依赖性地中海贫血的铁过载

仅当患者LIC≥5毫克铁/克干重且血清铁蛋白>300微克/升时，才考虑启动地拉罗司治疗。

起始剂量适用于eGFR>60毫升/分钟/1.73平方米的患者。

≥10岁儿童：起始剂量为每日7毫克/公斤，四舍五入至最接近的整片或整袋剂量规格。调整原则与口服混悬片类似，但剂量值按比例减少（如起始7毫克/公斤/天，最大14毫克/公斤/天等）。监测频率和中断治疗的标准也相同。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

5、针对肾脏不良反应的剂量调整

(1)、因输血导致的慢性铁过载

2-17岁儿童：如果eGFR从基线平均值下降>33%，则将剂量减少每日7毫克/公斤，并在1周内重复eGFR检测。

成人：如果血清肌酐（Scr）较基线平均值升高≥33%，则在1周内重复检测Scr，若仍升高≥33%，则将剂量减少7毫克/公斤。

所有患者，如果eGFR<40毫升/分钟/1.73平方米，应停止治疗。

(2)、非输血依赖性地中海贫血的铁过载

10-17岁儿童：如果eGFR从基线平均值下降>33%，则将剂量减少每日3.5毫克/公斤，并在1周内重复eGFR检测。

成人：如果血清肌酐（Scr）较基线平均值升高≥33%，则在1周内重复检测Scr，若仍升高≥33%，则：若当前剂量为3.5毫克/公斤/天，则中断治疗，若当前剂量为7或14毫克/公斤/天，则减少50%。

所有患者，如果eGFR<40毫升/分钟/1.73平方米，应停止治疗。

6、针对合用胆汁酸结合剂或UGT诱导剂的剂量调整

如果无法避免与胆汁酸结合剂（例如，考来烯胺、考来维仑、考来替泊）或强效UGT诱导剂（例如，苯巴比妥、苯妥英、利福平、利托那韦）合用，可考虑将地拉罗司起始剂量增加50%。根据患者临床反应和血清铁蛋白浓度进行进一步的剂量调整。

7、特殊人群剂量调整

(1)、肝功能不全

轻度肝功能不全（Child-PughA级）：无需调整剂量。

中度肝功能不全（Child-PughB级）：起始剂量减少50%。

重度肝功能不全（Child-PughC级）：避免使用。

(2)、肾功能不全

eGFR>60毫升/分钟/1.73平方米：无需调整剂量。

eGFR40-60毫升/分钟/1.73平方米：起始剂量减少50%。对儿科患者应谨慎，如果需要治疗，使用最低有效剂量并频繁监测肾功能。

eGFR<40毫升/分钟/1.73平方米：禁用。

(3)、老年用药

无特定剂量调整要求，但生产商指出老年患者较年轻成人发生更多不良反应。需谨慎选择剂量，从剂量范围的低端开始。

地拉罗司(Deferasirox)的禁忌症

1、估算肾小球滤过率（eGFR）小于40mL/min/1.73m²。

2、体能状态差的患者。

3、高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者。

4、晚期恶性肿瘤患者。

5、血小板计数小于50x10⁹/L的患者。

6、已知对地拉罗司或地拉罗司口服颗粒的任何成分过敏者。

地拉罗司(Deferasirox)的注意事项

1、肾脏影响

在基线时以及任何剂量增加前评估肾小球和肾小管功能，评估所有患者的血清电解质和尿液分析，每月评估血清铁蛋白浓度。

在治疗的第一个月或剂量调整后，每周监测eGFR变化和肾小管毒性，之后至少每月一次。如果基线有肾脏疾病或肾功能下降，应更频繁地监测肾功能。

在儿科患者可能发生血容量不足的急性疾病期间（例如，腹泻、呕吐、长期口服摄入减少）中断治疗，在急性疾病期间增加监测。

当口服摄入和容量状态恢复正常后，根据肾功能评估恢复治疗，避免合用肾毒性药物。使用最低有效剂量，并更频繁地评估肾小管和肾小球功能。如果肾功能恶化或有临床指征，考虑减少剂量、中断或停止治疗。

2、肝脏影响

治疗期间密切监测肝功能测试（血清转氨酶和胆红素浓度），如果出现严重、持续、进展性或无法解释的升高，考虑减少剂量或中断治疗。

在治疗开始前、治疗第一个月每2周一次、之后每月一次评估血清转氨酶和胆红素浓度。

如果儿科患者发生急性肝或肾损伤，以及在可能导致血容量不足的急性疾病期间（例如，呕吐、腹泻、口服摄入减少），应中断治疗。

3、胃肠道影响

有胃肠道出血（有时是致死性的）的报告（参见黑框警告）。大多数死亡病例发生在患有晚期血液恶性肿瘤和/或血小板计数低的老年患者中。也有非致死性上消化道刺激、溃疡（部分并发穿孔）和出血的报告，包括儿童和青少年。

在地拉罗司治疗期间，警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状。如果怀疑有严重的胃肠道不良反应，立即开始额外的评估和治疗。

4、骨髓抑制

有血细胞减少（有时是致死性的）的报告，包括粒细胞缺乏、贫血加重、中性粒细胞减少和血小板减少。既往存在的血液系统疾病可能增加骨髓衰竭的风险。监测血细胞计数。

对于出现无法解释的血细胞减少的患者，在确定原因前中断治疗。如果血小板<50，000/立方毫米，则禁用。

5、与年龄相关的毒性

有严重不良反应（有时是致死性的）的报告，特别是在高龄、有基础疾病并发症或疾病非常晚期的患者中，应更频繁地监测老年患者。

6、眼部与耳部影响

偶有眼部毒性的报告，包括晶状体混浊、白内障、眼压升高和视网膜病变。偶有耳毒性的报告，包括高频听力丧失和听力下降。

建议在治疗开始前和之后每12个月进行一次眼科检查（例如，裂隙灯检查、眼底镜检查）和听力测试。如果观察到异常，应更频繁地监测。如果出现眼部和/或耳部影响，考虑减少剂量或中断治疗。

7、过度螯合

在输血性铁过载患者中，每月测量血清铁蛋白浓度。

对于NTDT患者，治疗期间每6个月通过肝活检或使用FDA许可或批准的方法测量一次LIC。当LIC<3毫克铁/克干重时，暂时中断治疗。每月测量血清铁蛋白浓度，如果血清铁蛋白<300微克/升，中断治疗并获取确认性LIC。

8、过敏反应

有严重过敏反应的报告，包括过敏性反应和血管性水肿。严重的敏感性反应通常发生在治疗的第一个月内。如果反应严重，停用药物并开始适当的医疗治疗。已知对该药过敏的患者禁用，并且对于既往发生过过敏反应的患者不应重新使用，因为有发生过敏性休克的风险。

9、皮肤影响

有危及生命或致死性的严重皮肤不良反应（SCARs）的报告，包括史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症和伴嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应。也有多形性红斑的病例报告。监测严重皮肤反应的体征和症状，如果发生则停止治疗。不要重新开始治疗。

对于轻度至中度皮疹，可继续治疗而无需调整剂量，此类皮疹常可自行消退。

在严重情况下，暂时中断治疗。在皮疹消退后，以较低剂量重新开始地拉罗司治疗，并逐渐增加剂量。

地拉罗司(Deferasirox)的特殊人群用药

1、妊娠期

没有可用数据来告知该药在人类中使用的相关风险，在动物实验中，以低于或相当于人类等效剂量的剂量观察到后代存活率下降和肾脏异常增加。仅在益处大于潜在风险时在妊娠期使用。

2、哺乳期

在大鼠乳汁中分布，尚不清楚该药是否分布于人乳汁中。应停止哺乳或停用该药。

3、有生殖潜力的女性和男性

患者在服用地拉罗司期间应使用非激素方法避孕，该药可能降低激素避孕药的效果。

4、儿科用药

对于<2岁的儿童，治疗输血性铁过载的安全性和有效性尚未确定。

对于<10岁的儿童，治疗NTDT综合征慢性铁过载的安全性和有效性尚未确定。

<6岁儿童的地拉罗司全身暴露量低于成人。

5、老年用药

由于与年龄相关的肝、肾和/或心功能下降以及可能存在合并症和药物治疗，应谨慎使用。密切监测老年患者，以及时发现可能需要剂量调整的不良反应的早期体征和/或症状。

在≥65岁的老年患者中，地拉罗司治疗的不良反应发生率高于年轻成人。这些患者大多数患有骨髓增生异常综合征（MDS）。

6、肝功能不全

与肝功能正常者相比，轻度（Child-PughA级）和中度（Child-PughB级）肝功能不全患者的平均地拉罗司总暴露量分别增加了16%和76%。

7、肾功能不全

在患有MDS且eGFR为40–60毫升/分钟/1.73平方米的患者中，平均地拉罗司血浆浓度比患有MDS且eGFR>60毫升/分钟/1.73平方米的患者高出约50%。

地拉罗司(Deferasirox)的不良反应

1、输血性铁过载患者中的不良反应（>5%）

腹泻、呕吐、恶心、腹痛、皮疹、血清肌酐浓度升高。

2、NTDT综合征患者中的不良反应（>5%）

腹泻、皮疹、恶心。

地拉罗司(Deferasirox)的药物相互作用

1、经肝脏微粒体酶代谢的药物

(1)、CYP3A4底物：可能存在药代动力学相互作用。地拉罗司在体外抑制CYP3A4活性，然而，地拉罗司也可能诱导CYP3A4，导致经CYP3A4代谢的药物的血浆浓度降低。合用时应密切监测CYP3A4底物的疗效是否降低。

(2)、CYP2C8底物：可能存在药代动力学相互作用。地拉罗司抑制CYP2C8活性，可能增加经CYP2C8代谢的药物的血浆浓度。谨慎合用。

(3)、CYP1A2底物：可能存在药代动力学相互作用。地拉罗司抑制CYP1A2，可能增加CYP1A2底物的血浆浓度。避免与茶碱或其他治疗指数窄的CYP1A2底物（例如，替扎尼定）合用。如果与地拉罗司合用，需监测CYP1A2介导的毒性体征。

2、影响尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的药物

强效UGT诱导剂：可能存在药代动力学相互作用（降低地拉罗司的AUC，可能降低疗效）。避免与强效UGT诱导剂合用。如果无法避免合用，可考虑将地拉罗司的起始剂量增加50%。仔细监测血清铁蛋白浓度和临床反应，以确定是否需要进一步调整剂量。

3、具有致溃疡或出血作用的药物

可能存在药理学相互作用（增加胃肠道溃疡或出血风险），谨慎合用。

地拉罗司(Deferasirox)的作用机制

地拉罗司(Deferasirox)通过与三价铁离子结合形成稳定的可溶性复合物来螯合铁，以2:1的比例（2个配体分子结合1个铁原子）对铁具有高结合亲和力。

以每日10、20和40毫克/公斤的口服混悬片剂量给药时，地拉罗司每日分别能够螯合每公斤体重0.1、0.3和0.4毫克的铁。

在动员和排泄组织铁方面，效力是去铁胺的2-5倍。

减少肝脏铁负荷，初步数据表明地拉罗司也能动员心脏铁储存。

能螯合锌和铜，但结合亲和力非常低。治疗期间有报道人类锌和铜浓度降低，然而，此效应的临床重要性未知。

地拉罗司具有与铝螯合的潜力，但对铝的结合亲和力低于铁。

地拉罗司(Deferasirox)的药代动力学

1、吸收

生物利用度：口服后吸收良好，通常在1.5–4小时内达到血药峰浓度。口服混悬片（恩瑞格）的绝对口服生物利用度为70%。捷而润片和捷而润撒颗粒的相比生物利用度分别比恩瑞格高36%和52%。

食物影响：食物会不同程度地增加恩瑞格的生物利用度。捷而润与低脂轻食同服时的生物利用度与空腹条件相似。

2、分布

程度：5%分布于红细胞中。在大鼠乳汁中分布，尚不清楚是否分布于人乳汁。

血浆蛋白结合率：约99%（主要与白蛋白结合）。

3、消除

代谢：主要在肝脏通过UGT1A1的葡萄糖醛酸化作用代谢，次要经UGT1A3代谢。葡萄糖醛酸代谢物的解离和随后的肠肝循环可能发生。很少部分（8%）通过CYP酶的氧化作用代谢。

消除途径：地拉罗司及其代谢物主要通过胆汁经粪便（84%）排泄，次要经尿液（8%）排泄。

半衰期：8–16小时。

地拉罗司(Deferasirox)储存

薄膜衣片：20–25°C（允许在15–30°C之间波动），防潮。