普托马尼(pretomanid)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

普托马尼(pretomanid)作为贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗方案的一部分，用于治疗成人肺部结核病(TB)。

普托马尼(pretomanid)的适应症

普托马尼作为包含贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案的一部分，用于治疗对异烟肼、利福霉素、氟喹诺酮类和二线注射用抗菌药物耐药的肺结核成人患者，或对异烟肼和利福平耐药且对标准疗法不耐受或无反应的肺结核成人患者。

使用限制

普托马尼片不适用于以下患者：

药物敏感性肺结核。

结核分枝杆菌引起的潜伏感染。

结核分枝杆菌引起的肺外感染。

对异烟肼和利福平耐药但对标准疗法有反应且无治疗不耐受的结核病。

对联合方案中任何成分已知耐药的结核病。

尚未确定普托马尼片与除贝达喹啉和利奈唑胺以外的药物联合使用（作为推荐给药方案的一部分）的安全性和有效性。

普托马尼(pretomanid)的用法用量

1、重要用药说明

普托马尼片必须仅作为推荐剂量方案的一部分，与贝达喹啉和利奈唑胺联合使用。

普托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合方案必须在直接面视下给药。

普托马尼片必须与食物同服，与贝达喹啉和利奈唑胺联合使用。

向患者强调完成整个疗程的必要性。

如果普托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合方案因安全原因由医疗保健提供者中断，可在治疗结束时补足错过的剂量；因利奈唑胺不良反应而单独错过的利奈唑胺剂量不应补足。

如有必要，普托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合方案的给药可延长至26周以上。

2、推荐剂量

普托马尼片必须与食物同服，并与贝达喹啉和利奈唑胺联合使用。联合方案中普托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的推荐剂量和持续时间如下：

普托马尼片：

给予普托马尼片200毫克口服（1片200毫克），每日一次，持续26周，与食物同服。

用水整片吞服普托马尼片。

对于有吞咽困难的成年患者，使用以下两种方法之一：

(1)、压碎并混悬普托马尼片

将普托马尼片在一茶匙（约5毫升）室温水中压碎并混悬，用力搅拌混匀。

立即口服杯中的内容物。

为确保杯中无片剂残留，再用一茶匙（约5毫升）水冲洗，并立即口服杯中的内容物。

不要储存混合物以备后用。

(2)、浸泡后压碎普托马尼片

将普托马尼片在一茶匙（约5毫升）室温水中浸泡4至5分钟，然后压碎任何剩余的固体。用力搅拌混匀杯中的内容物。

立即口服杯中的内容物。

为确保杯中无片剂残留，再用一茶匙（约5毫升）水冲洗，并立即口服杯中的内容物。

不要储存混合物以备后用。

贝达喹啉：

使用以下两种贝达喹啉给药方案之一：

贝达喹啉400毫克口服，每日一次，持续2周，随后200毫克口服，每周三次（每次给药间隔至少48小时），持续24周，总计26周。

贝达喹啉200毫克口服，每日一次，持续8周，随后100毫克口服，每日一次，持续18周，总计26周。

利奈唑胺：

首选利奈唑胺给药方案：600毫克口服，每日一次，持续26周。如果发生骨髓抑制、周围神经病变或视神经病变，将利奈唑胺剂量减少至300毫克每日一次或中断利奈唑胺给药。

备选利奈唑胺给药方案：1,200毫克口服，每日一次，持续26周。如果发生骨髓抑制、周围神经病变或视神经病变，将利奈唑胺剂量减少至600毫克每日一次，进一步减少至300毫克每日一次，或中断利奈唑胺给药。

3、启动普托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合方案前的评估

评估肝脏疾病的症状和体征（如疲劳、厌食、恶心、黄疸、尿色深、肝区触痛和肝肿大）。进行实验室检查（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和胆红素）。

进行全血细胞计数检查。获取血清钾、钙和镁水平，如有异常予以纠正。治疗开始前进行心电图检查。

4、停用给药

如果贝达喹啉或普托马尼片停药，则整个联合方案也应停用。

如果在治疗的最初连续四周内永久停用利奈唑胺，也应停用贝达喹啉和普托马尼片。如果在最初连续四周治疗后停用利奈唑胺，则继续给予贝达喹啉和普托马尼片。

5、剂型和规格

普托马尼片，200毫克，为白色至类白色椭圆形片剂，一面刻有M，另一面刻有P200。

普托马尼(pretomanid)的禁忌症

普托马尼片与贝达喹啉和利奈唑胺联合使用时，禁用于对贝达喹啉和/或利奈唑胺有禁忌的患者。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

普托马尼(pretomanid)的注意事项

1、与联合治疗方案相关的风险

普托马尼片适用于作为包含贝达喹啉和利奈唑胺的方案的一部分。有关其他风险信息，请参考贝达喹啉和利奈唑胺的处方信息。与贝达喹啉和利奈唑胺相关的警告和注意事项也适用于它们在与普托马尼片联合方案中的使用。

2、肝毒性

普托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合方案报告了肝脏不良反应。在使用普托马尼片期间，尤其是肝功能受损患者，应避免饮酒和使用肝毒性药物，包括草药补充剂和除贝达喹啉和利奈唑胺以外的药物。

在治疗期间，至少应在基线、两周时、之后每月以及需要时监测症状和体征（如疲劳、厌食、恶心、黄疸、尿色深、肝区触痛和肝肿大）及实验室检查（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和胆红素）。

如果出现新的或恶化的肝功能障碍证据，应检测病毒性肝炎并停用其他肝毒性药物。如果出现以下情况，应中断整个方案的治疗：

氨基转移酶升高伴有总胆红素升高大于正常上限的2倍。

氨基转移酶升高大于正常上限的8倍。

氨基转移酶升高大于正常上限的5倍且持续超过2周。

3、骨髓抑制

普托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合方案报告了骨髓抑制（包括贫血、白细胞减少、血小板减少和全血细胞减少）。骨髓抑制是利奈唑胺已知的不良反应。贫血可能危及生命。当作为联合方案一部分的利奈唑胺给药被减量、中断或停药时，观察到的血液学异常是可逆的。

对于接受利奈唑胺作为联合方案一部分的患者，应至少在进行基线、两周时和之后每月监测全血细胞计数。对于发生或恶化骨髓抑制的患者，应考虑将利奈唑胺减至初始剂量的一半或中断利奈唑胺给药。

4、周围神经病变和视神经病变

普托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合方案报告了周围神经病变和视神经病变。神经病变是长期使用利奈唑胺已知的不良反应。通过适当的监测、中断、减量或停用利奈唑胺，与利奈唑胺相关的神经病变通常是可逆的或得到改善。

观察到周围神经病变改善时，可考虑以初始剂量的一半恢复使用利奈唑胺。监测所有接受联合方案患者的视功能；如果患者出现视力受损症状，应中断利奈唑胺给药并进行及时的眼科评估。

5、QT间期延长

普托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合方案报告了QT间期延长。QT间期延长是贝达喹啉已知的不良反应。在开始联合方案治疗前以及治疗后至少2、12和24周进行心电图检查。在基线时获取血清钾、钙和镁水平，如有异常予以纠正。如果检测到QT间期延长，应监测这些电解质。

当患者接受贝达喹啉作为联合方案的一部分时，以下情况可能增加QT间期延长的风险：有尖端扭转型室性心动过速病史、先天性长QT综合征、存在未控制的甲状腺功能减退症、存在未控制的缓慢性心律失常、失代偿性心力衰竭，或血清钙、镁、钾水平低于正常下限。如有必要，在对获益风险评估有利并进行频繁心电图监测的情况下，可考虑在这些患者中启动贝达喹啉治疗。

如果患者出现有临床意义的室性心律失常或QTcF间期大于500毫秒（经重复心电图确认），应停用普托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合方案。如果发生晕厥，应进行心电图检查以检测QT间期延长。

普托马尼(pretomanid)的不良反应

1、胃肠道疾病：胰腺炎、味觉障碍。

2、检查：血肌酸磷酸激酶升高、血肌酐升高、血碱性磷酸酶升高。

3、血液和淋巴系统疾病：白细胞减少、血小板减少。

4、代谢和营养疾病：低镁血症、高血糖、低钾血症、高钾血症、低钠血症。

5、神经系统疾病：头晕、癫痫发作。

6、皮肤和皮下组织疾病：皮肤干燥、皮疹。

7、肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉骨骼疼痛。

普托马尼(pretomanid)的药物相互作用

1、其他药物对普托马尼的影响

(1)、CYP3A4诱导剂

普托马尼与利福平和依非韦伦合用导致普托马尼血浆浓度降低。避免将普托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合方案与利福平、依非韦伦或其他强效或中效CYP3A4诱导剂合用。

(2)、洛匹那韦/利托那韦

普托马尼与洛匹那韦/利托那韦合用不影响普托马尼的血浆浓度。洛匹那韦/利托那韦可与普托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合方案合用。

2、普托马尼对其他药物的影响

(1)、咪达唑仑

普托马尼与CYP3A4底物咪达唑仑合用，对咪达唑仑或其主要代谢物1-羟基咪达唑仑的药代动力学无临床显著影响。普托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合方案可与CYP3A4底物药物合用。

(2)、有机阴离子转运蛋白3、BCRP、OATP1B3和P-gp底物

普托马尼合用对人类OAT3底物药代动力学的影响尚不清楚。然而，体外研究表明，普托马尼显著抑制OAT3药物转运蛋白，这可能在临床上导致OAT3底物药物浓度增加，并可能增加与这些药物相关的不良反应风险。

如果普托马尼与OAT3底物药物（如甲氨蝶呤、吲哚美辛、环丙沙星）合用，应加强对OAT3底物药物相关不良反应的监测，并考虑酌情减少OAT3底物药物的剂量。

体外研究不能排除普托马尼是BCRP、OATP1B3和P-gp抑制剂的可能性。尚未进行临床研究来调查这些相互作用。因此，不能排除普托马尼与敏感的OATP1B3底物（如缬沙坦、他汀类药物）、BCRP底物（如瑞舒伐他汀、哌唑嗪、格列本脲、柳氮磺吡啶）和P-gp底物（如地高辛、达比加群酯、维拉帕米）合用可能增加其暴露量。如果普托马尼与OATP1B3、BCRP或P-gp的底物合用，应加强对合用药品相关不良反应的监测。

普托马尼(pretomanid)的特殊人群用药

1、妊娠

尚无关于孕妇使用普托马尼的研究或可用数据来告知任何药物相关风险。妊娠期活动性结核病存在相关风险。当普托马尼片与贝达喹啉和利奈唑胺联合使用时，贝达喹啉和利奈唑胺的妊娠期信息也适用于此联合方案。

2、哺乳

没有关于普托马尼存在于人乳中、或其对乳汁分泌或母乳喂养婴儿影响的信息。在大鼠乳中检测到普托马尼。当动物乳中存在药物时，该药物很可能存在于人乳中。

考虑到对哺乳婴儿潜在不良反应的可能性，应综合考虑母乳喂养的发育和健康益处、母亲对普托马尼片的临床需求，以及普托马尼片或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

3、具有生育能力的男性

在用口服普托马尼处理的雄性大鼠和小鼠中观察到生育力降低和/或睾丸毒性。这些效应与啮齿类动物的激素变化相关，包括血清抑制素B降低以及血清促卵泡激素和黄体生成素升高。

目前不能明确排除对人类男性受试者生育力降低和睾丸毒性的可能性。

4、儿科用药

尚未确定普托马尼片在儿科患者中的安全性和有效性。

5、老年人用药

普托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合方案的临床研究未包括足够数量的65岁及以上受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。

6、肝功能损害

肝功能损害对普托马尼的安全性、有效性和药代动力学的影响尚不清楚。

7、肾功能损害

肾功能损害对普托马尼的安全性、有效性和药代动力学的影响尚不清楚。

普托马尼(pretomanid)的作用机制

普托马尼是一种硝基咪唑并噁嗪类抗分枝杆菌药物。普托马尼通过抑制分枝菌酸生物合成，从而阻断细胞壁产生，来杀死活跃复制的结核分枝杆菌。在厌氧条件下，针对非复制细菌，普托马尼在释放一氧化氮后充当呼吸毒物。所有这些活性都要求普托马尼在分枝杆菌细胞内通过去氮杂黄素依赖性硝基还原酶进行硝基还原，该过程依赖于辅因子F420的还原形式。F420的还原由F420依赖性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶完成。

普托马尼(pretomanid)的药代动力学

1、吸收

与高脂、高热量餐（分别来自蛋白质、碳水化合物和脂肪的热量约为150、250和500至600卡路里）同服普托马尼口服片剂，与空腹状态相比，平均Cmax增加了76%，平均AUCinf增加了88%。

2、分布

普托马尼的血浆蛋白结合率约为86.4%。

3、代谢

普托马尼通过多种还原和氧化途径代谢，没有单一途径被认为是主要的。使用重组CYP3A4的体外研究表明，该酶负责普托马尼代谢的大约20%。

4、排泄

在接受1,100毫克口服14C-标记的普托马尼的健康成年男性中，平均有53%的放射性剂量经尿液排出，38%经粪便排出，主要以代谢物形式；约1%的放射性剂量以原形普托马尼形式经尿液排出。

普托马尼(pretomanid)特殊人群药代动力学

未观察到基于性别、体重、种族、肺结核状态或HIV状态的普托马尼药代动力学存在临床显著差异。肾功能或肝功能损害对普托马尼药代动力学的影响尚不清楚。

普托马尼(pretomanid)储存

储存在30°C以下，仅使用原容器分发，并保持容器密闭。

温馨提示

1、告知患者或照护者，普托马尼片作为与贝达喹啉和利奈唑胺的联合方案给药，仅适用于对异烟肼、利福霉素、氟喹诺酮类和二线注射用抗菌药物耐药，或对异烟肼和利福平耐药且对标准疗法不耐受或无反应的成年结核病患者。

该方案不适用于治疗潜伏感染或肺外结核分枝杆菌感染、药物敏感性结核病、对异烟肼和利福平耐药但对标准疗法有反应且无治疗不耐受的患者，或对方案中任何成分已知耐药的患者。

2、告知患者，普托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合方案可能发生以下严重不良反应：肝酶异常、包括贫血在内的骨髓抑制、周围神经病变和视神经病变、以及心脏节律异常。

3、使用利奈唑胺还可能发生其他严重不良反应，包括血清素综合征、乳酸性酸中毒和惊厥。