阿培利司(Alpelisib)的药代动力学

阿培利司(Alpelisib、Piqray)是一种口服的磷脂酰肌醇-3-激酶α亚型(PI3Kα)选择性抑制剂，主要用于治疗携带PIK3CA突变的激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)的晚期乳腺癌。了解其药代动力学特征和作用机制，对于确保临床疗效和安全管理至关重要。本文将系统阐述阿培利司的相关特性。

一、药代动力学特征

1.吸收

生物利用度：在空腹状态下，阿培利司的溶解度较低，限制了其生物利用度。

达峰时间：口服给药后，血药浓度在2至4小时内达到峰值。

暴露量与蓄积：在进食状态下，30-450mg剂量范围内的系统暴露量呈比例增加。每日一次给药，蓄积比约为1.3-1.5倍，3天内可达稳态浓度。

食物影响：食物可显著提高其吸收。与空腹相比：

高脂高热饮食：可使药时曲线下面积(AUC)和峰浓度(Cmax)分别增加73%和84%。

低脂低热饮食：可使AUC和Cmax分别增加77%和145%。因此建议随餐服用。

2.分布

血浆蛋白结合率：约为89%。

乳汁分布：尚不清楚是否分泌至人乳中。

3.消除

代谢：主要通过化学和酶水解代谢为BZG791，较少部分通过CYP3A4酶代谢。

排泄途径：主要通过粪便排泄(占总剂量的81%，其中36%为原形药)，其次经尿液排泄(占14%，其中2%为原形药)。约12%的剂量以CYP3A4介导的代谢物形式消除。

半衰期：消除半衰期约为8至9小时。

4.特殊人群

群体药代动力学分析显示，年龄(21-87岁)、性别、种族、体重(37-181kg)、轻度至重度肝功能损害以及轻度或中度肾功能损害，对阿培利司的药代动力学均不具有临床意义的影响。

尚未在重度肾功能损害患者中进行研究。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

二、作用机制

阿培利司通过选择性抑制PI3K蛋白的α亚型(PIK3α)发挥抗肿瘤作用。

靶向突变

约40%的HR+/HER2-乳腺癌存在PIK3CA基因突变，该突变会持续激活PI3Kα/Akt信号通路，导致细胞转化和肿瘤生成。

抗肿瘤效应

在乳腺癌细胞系中，阿培利司能抑制PI3K/Akt下游靶点的磷酸化，并对携带PIK3CA突变的细胞系显示出活性。在动物模型中，它能阻断PI3K/Akt信号传导，抑制肿瘤生长。

协同作用

研究显示，阿培利司的PI3K抑制作用可诱导雌激素受体转录。与雌激素受体拮抗剂氟维司群联用，在PIK3CA突变的雌激素受体阳性乳腺癌模型中，显示出比任一单药更强的抗肿瘤活性。

其他关联

PIK3CA的激活突变也与导致PIK3CA相关过度生长谱系疾病的过度生长和畸形有关。

三、患者用药指导要点

用法用量

严格遵医嘱随餐服用，不可随意调整剂量或停药。

漏服或呕吐

若漏服，应在常规服药时间后9小时内尽快补服；超过9小时则跳过该次剂量，按原计划服用下次剂量。

若服药后呕吐，无需补服，按原计划服用下次剂量即可。

重要风险与监测

高血糖：需定期监测空腹血糖，警惕excessivethirst、口干、多尿、多食伴体重减轻等高血糖症状。

严重超敏反应：如出现呼吸困难、潮红、皮疹、发热、心动过速等症状，需立即就医。

严重皮肤反应：如出现严重/进行性皮疹、皮肤发红、流感样症状、皮肤起疱/脱皮、淋巴结肿大、口眼唇部水疱等，需立即就医。

肺部炎症：出现新发或加重的咳嗽、气短、呼吸困难、胸痛等症状，需立即联系医生。

腹泻与结肠炎：首次出现稀便即应开始管理(如补充水分、使用止泻药)。若发生腹泻或出现腹痛、黏液便/血便等结肠炎症状，应及时告知医生。

其他影响：可能导致脱发，影响男女生育能力。

妊娠与哺乳：具有胎儿毒性，育龄期女性及男性伴侣在治疗期间及停药后至少1周内需采取有效避孕措施。治疗期间及停药后1周内应停止哺乳。

相互作用

告知医生所有正在使用或计划使用的药物(包括处方药、非处方药及草本补充剂)，尤其注意与CYP3A4相关的药物相互作用。

四、稳定性

储存条件：阿培利司应于20-25°C下保存，允许在15-30°C之间短途携带。

阿培利司作为一款针对PIK3CA突变乳腺癌的靶向药物，其疗效与随餐给药、对高血糖等特定不良反应的密切监测密切相关。临床医生与患者均需充分理解其独特的药代动力学特性、精准的作用机制以及全面的用药注意事项，以实现疗效最大化与风险最小化，确保治疗安全有效。