美国食品药品监督管理局批准默沙东来特莫韦(Prevymis)新增适应症，用于高风险成人肾移植受者预防巨细胞病毒病

2023年6月6日，默沙东今天宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准来特莫韦(Prevymis)新增适应症，用于预防高风险（供体巨细胞病毒血清阳性/受体巨细胞病毒血清阴性[D+/R-]）的成人肾移植受者发生巨细胞病毒病。此项批准经过了优先审评。

来特莫韦(Prevymis)是一种抗病毒药物，于2017年首次获得FDA批准，用于预防接受异基因造血干细胞移植的成人巨细胞病毒血清阳性受体发生巨细胞病毒感染和病。来特莫韦(Prevymis)每日一次给药，剂型为口服片剂或静脉输注注射液。

服用匹莫齐特或麦角生物碱类药物的患者禁用来特莫韦(Prevymis)。来特莫韦(Prevymis)与匹莫齐特联用导致其浓度升高可能引发QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速。与麦角生物碱类药物联用导致其浓度升高可能导致麦角中毒。与环孢素联用时，来特莫韦(Prevymis)禁止与匹伐他汀和辛伐他汀同服。匹伐他汀或辛伐他汀浓度显著升高可能导致肌病或横纹肌溶解症。

来特莫韦(Prevymis)与某些药物联用可能导致具有临床意义的药物相互作用，其中一些可能导致不良反应或降低来特莫韦(Prevymis)或联用药物的治疗效果。在来特莫韦(Prevymis)治疗前和治疗期间需考虑潜在的药物相互作用；在来特莫韦(Prevymis)治疗期间审核联用药物；并监测与来特莫韦(Prevymis)和联用药物相关的不良反应。请参阅下文的其他精选安全信息。

默沙东研究实验室全球临床开发副总裁ElizabethRhee博士表示："对于已接受异基因干细胞移植的高风险成人巨细胞病毒血清阳性患者，来特莫韦(Prevymis)已成为预防其发生巨细胞病毒感染和病的重要治疗药物。我们很高兴来特莫韦(Prevymis)现在获批用于帮助高风险成人肾移植患者预防巨细胞病毒病。在默沙东，我们自豪地持续为人们带来创新药物，以应对严重的感染性疾病。"

来特莫韦(Prevymis)在高风险成人肾移植受者中的3期研究

FDA批准来特莫韦(Prevymis)用于成人肾移植受者预防巨细胞病毒病，是基于一项在589名高风险成人肾移植受者中进行的3期、随机、多中心、双盲、活性对照药对照的非劣效性试验。受试者被随机分配接受来特莫韦(Prevymis)联合阿昔洛韦，或缬更昔洛韦联合安慰剂（模拟阿昔洛韦）。研究药物在肾移植后第0天至第7天之间开始给药，并持续至移植后第28周。

研究药物通过口服或静脉注射给药；无论给药途径如何，来特莫韦(Prevymis)的剂量相同。3名受试者接受了来特莫韦(Prevymis)静脉注射，平均持续时间为1.7天。对受试者的监测持续至移植后第52周。受试者中位年龄为51岁（范围：18至82岁）；72%为男性；84%为白人；9%为黑人；3%为多种族；2%为亚裔；1%为阿拉斯加原住民或美洲印第安人；17%为西班牙裔或拉丁裔；60%的肾脏来自已故供体。最常见的移植主要原因包括先天性囊性肾病、高血压和糖尿病/糖尿病肾病。

该研究表明，对于移植后第52周内巨细胞病毒病发生率的首要终点，来特莫韦(Prevymis)不劣于当前的标准治疗药物缬更昔洛韦。来特莫韦(Prevymis)组和缬更昔洛韦组在肾移植后第52周内发生巨细胞病毒病的受试者比例分别为10%和12%（分层校正治疗差异=-1.4，[95%置信区间，-6.5，3.8]），达到了预设的10%非劣效性界值。

巨细胞病毒综合征（定义为通过病毒分离、快速培养、抗原血症或核酸检测证实血液中存在巨细胞病毒，并伴有以下两项或多项：1)发烧≥38°C持续至少2天，2)新出现或加重的不适/疲劳，3)间隔至少24小时的两次不同测量显示白细胞减少或中性粒细胞减少，4)非典型淋巴细胞≥5%，5)血小板减少，6)ALT或AST升高至正常上限的2倍）的发生率分别为8%和11%。巨细胞病毒终末器官病的发生率分别为2%和低于1%。

在这些分析中，因任何原因提前退出研究或在指定时间点数据缺失的受试者不计为失败病例。在第52周前退出研究的受试者数量，来特莫韦(Prevymis)组为32人，缬更昔洛韦组为28人。在第52周访视窗口期结局缺失的受试者数量，来特莫韦(Prevymis)组为24人，缬更昔洛韦组为25人。

所有亚组的疗效均相当。这包括在诱导期间使用或未使用高溶细胞性抗淋巴细胞免疫治疗的亚组，这是随机分组时的一个分层因素。

在一项关于移植后第28周内巨细胞病毒病发生率的探索性分析中，两组差异为-1.7%（95%置信区间：-3.4，0.1）。来特莫韦(Prevymis)组中没有受试者在移植后第28周内发生巨细胞病毒病，而缬更昔洛韦组有五名受试者发生。

来特莫韦(Prevymis)的安全性也在该3期研究中进行了评估。不良事件为受试者在研究药物治疗期间或研究药物完成/停药后两周内报告的事件。来特莫韦(Prevymis)组至少10%的受试者报告且发生率高于缬更昔洛韦组的不良事件是腹泻（来特莫韦(Prevymis)组32%；缬更昔洛韦组29%）。

来特莫韦(Prevymis)组有4%的受试者、缬更昔洛韦组有14%的受试者因不良事件而停用研究药物。导致停用研究药物最常报告的不良事件是中性粒细胞减少症（来特莫韦(Prevymis)组1%；缬更昔洛韦组2%）和白细胞减少症（来特莫韦(Prevymis)组1%；缬更昔洛韦组5%）。

该3期研究还收集了截至移植后第28周报告的实验室异常信息。选定的实验室异常如下：

绝对中性粒细胞计数（细胞/μL）

<500:来特莫韦(Prevymis)组2%；缬更昔洛韦组7%。

500–<750:来特莫韦(Prevymis)组1%；缬更昔洛韦组4%。

750–<1000:来特莫韦(Prevymis)组1%；缬更昔洛韦组8%。

总计<1000:来特莫韦(Prevymis)组5%；缬更昔洛韦组18%。

血红蛋白（g/dL）

<6.5:来特莫韦(Prevymis)组2%；缬更昔洛韦组0%。

6.5–<8.0:来特莫韦(Prevymis)组4%；缬更昔洛韦组5%。

8.0–<9.5:来特莫韦(Prevymis)组29%；缬更昔洛韦组32%。

总计<9.5:来特莫韦(Prevymis)组34%；缬更昔洛韦组37%。

血小板（细胞/μL）

<50000:来特莫韦(Prevymis)组0%；缬更昔洛韦组0%。

50000–<100000:来特莫韦(Prevymis)组1%；缬更昔洛韦组3%。

总计<100000:来特莫韦(Prevymis)组1%；缬更昔洛韦组3%。

白细胞（细胞/μL）

<1000:来特莫韦(Prevymis)组1%；缬更昔洛韦组2%。

1000–<2000:来特莫韦(Prevymis)组5%；缬更昔洛韦组19%。

2000–<2500:来特莫韦(Prevymis)组4%；缬更昔洛韦组14%。

总计<2500:来特莫韦(Prevymis)组10%；缬更昔洛韦组35%。

血清肌酐（mg/dL）

>2.5:来特莫韦(Prevymis)组24%；缬更昔洛韦组22%。

>1.5–2.5:来特莫韦(Prevymis)组49%；缬更昔洛韦组52%。

总计>1.5:来特莫韦(Prevymis)组73%；缬更昔洛韦组73%。

来特莫韦(Prevymis)在高风险成人肾移植受者中的给药方案

来特莫韦(Prevymis)的推荐剂量为480mg，每日一次，口服或静脉输注，最早可在肾移植后第0天开始，最迟不超过第7天，并持续至移植后第200天。如果来特莫韦(Prevymis)与环孢素联用，口服或静脉注射的来特莫韦(Prevymis)剂量应减少至240mg，每日一次。240mg和480mg的来特莫韦(Prevymis)片剂可随餐或不随餐服用。完成来特莫韦(Prevymis)预防后，建议监测巨细胞病毒再激活。

对于肌酐清除率大于10mL/min的患者，无需根据肾功能损害调整来特莫韦(Prevymis)的剂量。来特莫韦(Prevymis)在终末期肾病患者中的安全性尚不明确。在接受来特莫韦(Prevymis)注射液治疗且肌酐清除率低于50mL/min的患者中，静脉注射赋形剂羟丙基倍他环糊精可能发生蓄积。应密切监测这些患者的血清肌酐水平。

含有羟丙基倍他环糊精的来特莫韦(Prevymis)注射液应仅用于无法口服治疗的患者。一旦患者能够口服药物，应立即转为口服来特莫韦(Prevymis)。来特莫韦(Prevymis)片剂和注射液可由医生酌情互换使用，转换剂型时无需调整剂量。

对于轻度或中度肝功能损害患者，无需调整来特莫韦(Prevymis)的剂量。不建议来特莫韦(Prevymis)用于重度肝功能损害患者。

关于来特莫韦(Prevymis)

来特莫韦(Prevymis)通过靶向巨细胞病毒DNA终止酶复合物来抑制病毒复制。来特莫韦(Prevymis)现已获批用于预防高风险成人肾移植受者发生巨细胞病毒病。

自2017年以来，来特莫韦(Prevymis)一直是美国唯一获批用于预防巨细胞病毒血清阳性并接受异基因造血干细胞移植的成人发生巨细胞病毒感染和病的药物，并且已在包括欧盟成员国、加拿大、日本和中国在内的60多个国家获批此适应症。

来特莫韦(Prevymis)安全信息

服用匹莫齐特或麦角生物碱类药物的患者禁用来特莫韦(Prevymis)。匹莫齐特浓度升高可能导致QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速。麦角生物碱浓度升高可能导致麦角中毒。

与环孢素联用时，来特莫韦(Prevymis)禁止与匹伐他汀和辛伐他汀同服。匹伐他汀或辛伐他汀浓度显著升高可能导致肌病或横纹肌溶解症。

来特莫韦(Prevymis)与某些药物联用可能导致具有临床意义的药物相互作用，其中一些可能导致不良反应或降低来特莫韦(Prevymis)或联用药物的治疗效果。

在造血干细胞移植后前100天内，来特莫韦(Prevymis)组发生率至少为10%且比安慰剂组至少高2%的不良事件发生率分别为：恶心（27%vs23%）、腹泻（26%vs24%）、呕吐（19%vs14%）、外周性水肿（14%vs9%）、咳嗽（14%vs10%）、头痛（14%vs9%）、疲劳（13%vs11%）和腹痛（12%vs9%）。

一名造血干细胞移植受试者在从口服来特莫韦(Prevymis)转为首次静脉输注来特莫韦(Prevymis)后，发生了伴有中度呼吸困难的过敏反应，导致治疗终止。

在来特莫韦(Prevymis)治疗的肾移植受者中，发生率至少为10%且高于缬更昔洛韦组的最常见不良事件是腹泻（32%vs29%）。

如果来特莫韦(Prevymis)与环孢素联用，来特莫韦(Prevymis)的剂量应减少至240mg，每日一次。

来特莫韦(Prevymis)联用可能改变其他药物的血浆浓度，其他药物也可能改变来特莫韦(Prevymis)的血浆浓度。在治疗前和治疗期间，请查阅完整的处方信息以了解潜在的药物相互作用。

对于使用来特莫韦(Prevymis)注射液且肌酐清除率低于50mL/min的患者，应密切监测血清肌酐水平。

不建议来特莫韦(Prevymis)用于重度肝功能损害患者。

尚未确定来特莫韦(Prevymis)在18岁以下患者中的安全性和有效性。

对于肌酐清除率大于10mL/min的患者，无需根据肾功能损害调整来特莫韦(Prevymis)的剂量。来特莫韦(Prevymis)在终末期肾病患者中的安全性尚不明确。

关于巨细胞病毒

在美国，许多成年人巨细胞病毒血清呈阳性，这意味着他们的血液中含有巨细胞病毒抗体，表明既往曾暴露于或原发感染过巨细胞病毒。

免疫系统健康的人在初次感染后很少出现巨细胞病毒症状，病毒通常会在体内终生保持不活跃或潜伏状态。接受巨细胞病毒血清阳性供体器官的巨细胞病毒血清阴性受体在移植后发生巨细胞病毒病的风险很高。