FDA批准来特莫韦(Prevymis)用于预防成人异基因干细胞移植患者发生巨细胞病毒感染

2017年11月9日，默沙东公司今天宣布，美国食品药品监督管理局已批准来特莫韦(Prevymis)每日一次的口服片剂和静脉输注注射液。来特莫韦(Prevymis)适用于预防成人巨细胞病毒血清阳性的异基因造血干细胞移植受者发生巨细胞病毒感染。

巨细胞病毒是异基因造血干细胞移植受者中一种常见且可能严重的病毒感染。接受HSCT的巨细胞病毒血清阳性患者发生巨细胞病毒再激活的风险很高。任何水平的巨细胞病毒感染都与HSCT患者死亡率增加相关。

在支持批准的关键性3期临床试验中，通过移植后第24周，来特莫韦(Prevymis)组中出现临床显著巨细胞病毒感染、中断治疗或数据缺失的患者比例显著低于安慰剂组，这是首要疗效终点。接受来特莫韦(Prevymis)的患者中，移植后24周的全因死亡率低于安慰剂组，分别为12%和17%。在这项研究中，来特莫韦(Prevymis)组的骨髓抑制发生率与安慰剂组相当。来特莫韦(Prevymis)组的中位植入时间为19天，安慰剂组为18天。

服用匹莫齐特或麦角生物碱类药物的患者禁用来特莫韦(Prevymis)。匹莫齐特浓度升高可能导致QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速。麦角生物碱浓度升高可能导致麦角中毒。与环孢素联用时，来特莫韦(Prevymis)禁止与匹伐他汀和辛伐他汀同服。匹伐他汀或辛伐他汀浓度显著升高可能导致肌病或横纹肌溶解症。

来特莫韦(Prevymis)与某些药物联用可能导致具有临床意义的药物相互作用，其中一些可能导致不良反应或降低来特莫韦(Prevymis)或联用药物的治疗效果。在来特莫韦(Prevymis)治疗前和治疗期间需考虑潜在的药物相互作用；在来特莫韦(Prevymis)治疗期间审核联用药物；并监测与来特莫韦(Prevymis)和联用药物相关的不良反应。

哈佛医学院医学副教授、波士顿丹娜—法伯癌症研究所和布莱根妇女医院移植与肿瘤传染病科主治医师FranciscoM.Marty博士表示："我们的研究结果表明，对于这一高度脆弱的患者群体，来特莫韦在预防临床显著巨细胞病毒感染方面是一项重大且受欢迎的进步，并降低了死亡率。"

来特莫韦(Prevymis)的推荐剂量为480毫克，每日一次，最早可在移植后第0天至第28天开始，并持续至移植后第100天。如果来特莫韦(Prevymis)与环孢素联用，口服或静脉注射的来特莫韦(Prevymis)剂量应减少至240毫克，每日一次。来特莫韦(Prevymis)有240毫克和480毫克片剂，可与食物同服或空腹服用。来特莫韦(Prevymis)还有240毫克和480毫克注射液，通过外周导管或中心静脉导管以恒定速率静脉输注一小时。

默沙东研究实验室高级副总裁、临床开发负责人兼首席医疗官RoyBaynes博士表示："来特莫韦(Prevymis)是美国15年来首个获批用于治疗巨细胞病毒感染的新药。来特莫韦(Prevymis)延续了默沙东在推出重要新疗法以应对严重感染性疾病方面的悠久传统。我们很自豪能够将这种突破性药物添加到我们为医生和患者提供的现有产品中。"

接受来特莫韦(Prevymis)的患者的心脏不良事件发生率高于安慰剂组。最常见的心脏不良事件是心动过速和心房颤动。这些不良事件的严重程度被报告为轻度或中度。在至少10%的来特莫韦(Prevymis)治疗的HSCT受者中发生且频率至少比安慰剂组高2%的不良事件发生率分别为：恶心、腹泻、呕吐、外周性水肿、咳嗽、头痛、疲劳和腹痛。导致研究药物停用最常报告的不良事件是恶心。一名患者在从口服来特莫韦(Prevymis)转为首次静脉输注来特莫韦(Prevymis)后发生了伴有中度呼吸困难的过敏反应，导致治疗终止。

支持来特莫韦(Prevymis)的临床数据

为了评估来特莫韦(Prevymis)作为预防策略在巨细胞病毒再激活高风险移植受者中预防巨细胞病毒感染或病的疗效，在一项针对成人巨细胞病毒阳性的异基因HSCT受者的多中心、双盲、安慰剂对照的3期试验中对来特莫韦(Prevymis)的疗效进行了评估。患者被随机分配接受来特莫韦(Prevymis)或安慰剂。研究药物在HSCT后开始给药，并持续至移植后第14周。对患者进行监测至移植后第24周以评估首要疗效终点，并继续随访至移植后第48周。首要疗效终点是移植后第24周内临床显著巨细胞病毒感染的发生率，定义为发生巨细胞病毒终末器官病，或根据记录的巨细胞病毒血症和患者的临床状况启动抗巨细胞病毒抢先治疗。采用"未完成者等同于失败"的方法，即在移植后第24周前退出试验或在移植后第24周结局缺失的患者计为失败病例。

在565名接受治疗的患者中，34%在基线时已植入，30%有一个或多个与巨细胞病毒再激活额外风险相关的因素。移植的最常见主要原因是急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征和淋巴瘤。

与安慰剂组相比，来特莫韦(Prevymis)组在HSCT后第24周前出现临床显著巨细胞病毒感染的患者更少。在HSCT后第14周的治疗期内，来特莫韦(Prevymis)组有8%的患者，安慰剂组有39%的患者经历了临床显著巨细胞病毒感染。临床显著巨细胞病毒感染定义为巨细胞病毒终末器官病或根据记录的巨细胞病毒血症和患者临床状况启动抢先治疗。

疗效结果在巨细胞病毒再激活的高风险和低风险分层中保持一致。

与安慰剂相比，来特莫韦(Prevymis)在HSCT后第24周前出现临床显著巨细胞病毒感染的时间方面显示出显著益处。事后分析表明，在来特莫韦(Prevymis)治疗的患者中，基线时属于巨细胞病毒再激活高风险层、发生移植物抗宿主病以及在随机分组后任何时间使用类固醇，可能与移植后第14周至第24周期间出现临床显著巨细胞病毒感染相关。

来特莫韦(Prevymis)组与安慰剂组的全因死亡率Kaplan-Meier事件率在移植后第24周分别为12%和17%，在移植后第48周分别为24%和28%。

关于来特莫韦(Prevymis)的其他安全信息

来特莫韦(Prevymis)与有机阴离子转运多肽1B1/3抑制剂类药物联用可能导致来特莫韦血浆浓度升高。

来特莫韦(Prevymis)与咪达唑仑联用导致咪达唑仑血浆浓度升高。来特莫韦(Prevymis)与CYP3A底物类药物联用可能导致联用的CYP3A底物血浆浓度出现临床相关升高。

来特莫韦(Prevymis)与OATP1B1/3转运蛋白底物类药物联用可能导致联用的OATP1B1/3底物血浆浓度出现临床相关升高。

当来特莫韦(Prevymis)与环孢素联用时，CYP3A和OATP1B1/3介导的药物相互作用对联用药物影响的程度可能不同。关于与环孢素的药物相互作用信息，请参阅环孢素的处方信息。

如果因来特莫韦(Prevymis)治疗而调整了联用药物的剂量，则在来特莫韦(Prevymis)治疗结束后应重新调整这些药物的剂量。

来特莫韦(Prevymis)与以下药物/药物类别联用可能发生已确定或具有潜在临床意义的药物相互作用，包括但不限于：

抗心律失常药胺碘酮：增加胺碘酮浓度。

抗凝药华法林：降低华法林浓度。

抗惊厥药苯妥英：降低苯妥英浓度。

抗糖尿病药格列本脲：增加格列本脲浓度；瑞格列奈：增加瑞格列奈浓度；罗格列酮：增加罗格列酮浓度。

抗真菌药伏立康唑：降低伏立康唑浓度。

抗分枝杆菌药利福平：降低来特莫韦浓度。

抗精神病药匹莫齐特：增加匹莫齐特浓度，禁止联用。

麦角生物碱麦角胺：增加麦角胺浓度，禁止联用。双氢麦角胺：增加双氢麦角胺浓度，禁止联用。

HMG-CoA还原酶抑制剂匹伐他汀、辛伐他汀：增加HMG-CoA还原酶抑制剂浓度；当来特莫韦(Prevymis)与环孢素联用时禁止联用；阿托伐他汀：增加阿托伐他汀浓度；氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀：增加HMG-CoA还原酶抑制剂浓度。

免疫抑制剂环孢素：同时增加环孢素和来特莫韦浓度；西罗莫司：增加西罗莫司浓度；他克莫司：增加他克莫司浓度。

质子泵抑制剂奥美拉唑：降低奥美拉唑浓度；泮托拉唑：降低泮托拉唑浓度。

CYP3A底物实例阿芬太尼、芬太尼、咪达唑仑和奎尼丁：可能增加CYP3A底物浓度。

匹莫齐特和麦角生物碱禁用。

尚未确定来特莫韦(Prevymis)在18岁以下患者中的安全性和有效性。

对于肌酐清除率大于10mL/min的患者，无需根据肾功能损害调整来特莫韦(Prevymis)的剂量。来特莫韦(Prevymis)在终末期肾病患者中的安全性尚不明确。

基于轻度至中度肝功能损害，无需调整来特莫韦(Prevymis)的剂量。不建议来特莫韦(Prevymis)用于重度肝功能损害患者。

关于来特莫韦(Prevymis)

来特莫韦(Prevymis)属于一类新型非核苷巨细胞病毒抑制剂，通过特异性靶向病毒终止酶复合物来抑制病毒复制。与此类药物之外的药物不太可能产生交叉耐药性。来特莫韦(Prevymis)对具有导致对巨细胞病毒DNA聚合酶抑制剂耐药性替代的病毒群体具有完全活性。

这些DNA聚合酶抑制剂对具有导致对来特莫韦(Prevymis)耐药性替代的病毒群体也具有完全活性。来特莫韦(Prevymis)对其他病毒无活性。来特莫韦已在美国、欧盟和日本获得用于预防高危人群巨细胞病毒病的孤儿药资格，并在欧盟和日本接受加速审评。

关于巨细胞病毒和治疗

巨细胞病毒是一种感染所有年龄段人群的常见病毒。在美国，许多成年人巨细胞病毒血清呈阳性，这意味着他们的血液中含有巨细胞病毒抗体，表明既往曾暴露于或原发感染过巨细胞病毒。免疫系统正常的人在初次感染后很少出现巨细胞病毒症状，病毒通常会在体内终生保持不活跃或潜伏状态。

免疫系统减弱可能使病毒有机会再激活，可能导致症状性疾病或因其他病原体引起的继发感染。巨细胞病毒病可导致终末器官损伤，包括胃肠道疾病、肺炎或视网膜炎。移植后发生巨细胞病毒感染的移植受者发生移植失败和死亡的风险增加。在HSCT受者中，使用某些现有抗病毒药物进行巨细胞病毒预防与药物特异性效应相关，包括骨髓抑制和肾毒性。