西罗莫司(sirolimus)的适应症、如何用药

西罗莫司（商品名：Rapamune）是由美国Wyeth公司研发生产的一种新型大环内酯类免疫抑制剂。它通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶分子（mTOR）的活性，阻断T淋巴细胞活化与增殖，从而有效预防器官移植后的排斥反应，尤其适用于肾移植患者。该药物需与环孢素和皮质类固醇联合使用，具有低毒性、无肾毒性的优势。

西罗莫司适应症

1、肾移植中器官排斥的预防

西罗莫司适用于13岁及以上肾移植受者，用于预防器官排斥反应。

低至中度免疫风险患者：建议西罗莫司初始与环孢素、皮质类固醇联合用药；移植后2～4个月停用环孢素。

高免疫风险患者（定义：黑人受者；和/或因免疫原因丢失既往移植物的再次肾移植受者；和/或群体反应性抗体［PRA］高水平［峰值PRA＞80%］患者）：建议西罗莫司在移植后第1年内与环孢素、皮质类固醇联合使用。

2、肾移植中的使用限制

移植前存在Banff3级急性排斥或血管排斥、依赖透析、血清肌酐＞4.5mg/dL、黑人患者、多器官移植、二次移植或高PRA水平患者中，停用环孢素的方案尚未研究。

高免疫风险患者中，西罗莫司联合环孢素及皮质类固醇治疗超过1年的安全性与有效性尚未确立；因此移植12个月后，免疫抑制方案的任何调整应基于患者临床状态。

儿童患者中，＜13岁以及＜18岁高免疫风险肾移植患儿的安全性与有效性尚未确立。

肾移植患者中，不联合环孢素初始使用西罗莫司的安全性与有效性尚未确立。

维持期肾移植患者从钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司的安全性与有效性尚未确立。

3、淋巴管平滑肌瘤病的治疗

西罗莫司适用于治疗淋巴管平滑肌瘤病（LAM）患者。

西罗莫司用法用量

西罗莫司每日口服一次，可与食物同服或空腹服用，服用方式保持一致。

片剂不得压碎、咀嚼或掰开。无法服用片剂的患者应开具口服溶液，并指导使用方法。

1、肾移植患者通用给药指导

西罗莫司应在移植后尽早开始给药。建议在服用环孢素口服溶液（改性）和/或环孢素胶囊（改性）4小时后服用西罗莫司。

西罗莫司半衰期较长，基于非稳态浓度频繁调整剂量可能导致过量或剂量不足。维持剂量调整后，应至少持续7～14天再根据浓度监测进一步调整。

多数患者可按比例调整：

新剂量=当前剂量×（目标浓度/当前浓度）

需显著提高谷浓度时可考虑负荷剂量：

西罗莫司负荷剂量=3×（新维持剂量－当前维持剂量）每日最大剂量不超过40mg。若加负荷剂量后估算日剂量＞40mg，负荷剂量应分2天给予。

负荷剂量后至少3～4天再监测西罗莫司谷浓度。

2mg西罗莫司口服溶液与2mg片剂临床等效，该剂量可互换；但更高剂量是否毫克当量等效尚不明确。

2、低至中度免疫风险肾移植患者

西罗莫司与环孢素联合治疗

初始西罗莫司负荷剂量为维持剂量的3倍：如每日维持剂量2mg，负荷剂量6mg。应通过治疗药物监测将西罗莫司浓度维持在目标范围。

停用环孢素后的西罗莫司治疗

移植后2～4个月，在4～8周内逐步停用环孢素，并调整西罗莫司剂量使全血谷浓度达到目标范围。

环孢素会抑制西罗莫司代谢与转运，停用环孢素可能导致西罗莫司浓度下降，需提高西罗莫司剂量。

3、高免疫风险肾移植患者

高免疫风险患者建议在移植后12个月内使用西罗莫司+环孢素+皮质类固醇。12个月以上的安全性与有效性未确立，后续调整应基于临床状态。

移植后第1天：西罗莫司负荷剂量最高15mg；

第2天起：初始维持剂量5mg/日；

第5～7天监测谷浓度，之后调整剂量。

环孢素起始剂量最高7mg/kg/日，分次服用，随后按目标浓度调整。

泼尼松至少5mg/日。

可使用抗体诱导治疗。

4、淋巴管平滑肌瘤患者给药

淋巴管平滑肌瘤患者西罗莫司起始剂量2mg/日。

10～20天后监测全血西罗莫司谷浓度，调整剂量维持在5～15ng/mL。

剂量调整公式同上：

新剂量=当前剂量×（目标浓度/当前浓度）

避免基于非稳态浓度频繁调量。维持剂量调整后应持续7～14天再进一步调整。剂量稳定后，至少每3个月监测一次。

5、治疗药物监测

建议所有患者监测西罗莫司谷浓度，尤其：

代谢可能改变者、≥13岁且体重＜40kg者、肝功能不全者、剂型改变时、合用强效CYP3A4诱导剂/抑制剂时。

不应仅依据浓度调整西罗莫司治疗，需结合临床体征/症状、组织活检及实验室指标。

与环孢素联用时：西罗莫司谷浓度维持在目标范围。

低至中度风险患者停用环孢素后：

移植后第1年：目标16～24ng/mL；

之后：目标12～20ng/mL。

上述推荐范围基于色谱法。临床同时使用色谱法与免疫分析法，不同方法结果不可互换。目标范围需根据检测方法调整，应与检测实验室保持沟通。

6、低体重患者

≥13岁、体重＜40kg患者：

起始剂量：1mg/m²/日；

负荷剂量：3mg/m²。

7、肝功能不全患者

轻中度肝功能不全：西罗莫司维持剂量减少约1/3；

重度肝功能不全：维持剂量减少约1/2；

负荷剂量无需调整。

8、肾功能不全患者

肾功能不全患者无需调整剂量。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

西罗莫司不良反应

肾移植患者器官排斥预防

最常见不良反应（发生率≥30%）：外周水肿、高甘油三酯血症、高血压、高胆固醇血症、血肌酐升高、腹痛、腹泻、头痛、发热、尿路感染、贫血、恶心、关节痛、疼痛、血小板减少。

淋巴管平滑肌瘤病

最常见不良反应（发生率≥20%）：口腔炎、腹泻、腹痛、恶心、鼻咽炎、痤疮、胸痛、外周水肿、上呼吸道感染、头痛、头晕、肌痛、高胆固醇血症。

西罗莫司禁忌症

西罗莫司禁用于对西罗莫司过敏的患者。

西罗莫司注意事项

1、感染易感性增加及可能发生淋巴瘤

免疫抑制可导致感染易感性增加，并可能发生淋巴瘤及其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌。

研究1和2中，西罗莫司治疗患者的淋巴瘤/淋巴增殖性疾病发生率为0.7%～3.2%，对照药（硫唑嘌呤、安慰剂）为0.6%～0.8%。

过度免疫抑制也会增加感染风险，包括机会性感染（如结核）、致死性感染及败血症。

仅在器官移植后免疫抑制治疗及管理方面有经验的医师可使用西罗莫司。接受治疗的患者应在具备充足实验室及支持医疗资源的机构中接受管理。

2、肝移植——死亡率增加、移植物丢失、肝动脉血栓

西罗莫司用于肝移植患者的安全性与有效性尚未确立，不推荐使用。

西罗莫司在肝移植患者中与不良结局相关，包括死亡率增加、移植物丢失、肝动脉血栓（HAT）。

在一项新肝移植患者研究中，西罗莫司联合他克莫司组死亡率及移植物丢失率更高（22%vs单用他克莫司9%），多数死亡患者存在感染。

西罗莫司联合环孢素或他克莫司与肝动脉血栓发生率升高相关（7%vs对照组2%），多数发生在移植后30天内，常导致移植物丢失或死亡。

3、肺移植——支气管吻合口裂开

新肺移植患者使用含西罗莫司的免疫抑制方案时，曾报告支气管吻合口裂开，多为致死性。西罗莫司用于肺移植患者的安全性与有效性尚未确立，不推荐使用。

4、超敏反应

使用西罗莫司曾发生超敏反应，包括过敏/类过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮炎、超敏性血管炎。

5、血管性水肿

西罗莫司与血管性水肿发生相关。

与已知可致血管性水肿的药物（如ACEI）合用可能升高风险。

西罗莫司血药浓度升高（合用或不合用ACEI）可能加重血管性水肿。

部分病例在停药或减量后缓解。

6、液体潴留与伤口愈合受损

接受西罗莫司的患者曾报告伤口愈合不良或延迟，包括淋巴囊肿、伤口裂开。

mTOR抑制剂可抑制某些生长因子，影响血管生成、成纤维细胞增殖及血管通透性。

肾移植术后淋巴囊肿在西罗莫司组发生率显著更高，呈剂量相关性。

体重指数（BMI）＞30kg/m²患者异常愈合风险可能升高。

也有液体潴留报告，包括外周水肿、淋巴水肿、胸腔积液、腹水、心包积液。

7、高脂血症

西罗莫司治疗患者血清胆固醇及甘油三酯升高并需治疗的频率高于对照组。高胆固醇血症（43%～46%）、高甘油三酯血症（45%～57%）发生率高于安慰剂组（均为23%）。

已有高脂血症患者启用含西罗莫司方案前需仔细权衡获益/风险。所有使用西罗莫司患者均应监测高脂血症，一旦发现应给予饮食、运动及降脂治疗。

合用HMG‑CoA还原酶抑制剂时，需监测肌酸激酶（CPK）升高、肌痛、横纹肌溶解。

8、肾功能下降

西罗莫司与环孢素合用期间应密切监测肾功能，长期联用与肾功能恶化相关。联合治疗组血清肌酐更高、肾小球滤过率更低。血清肌酐升高或进行性升高患者应考虑调整免疫抑制方案，包括停用西罗莫司和/或环孢素。

低至中度免疫风险患者移植4个月后继续联用需个体化评估获益风险。对肾功能有损害的药物（氨基糖苷类、两性霉素B）应慎用。移植物功能延迟患者中，西罗莫司可能延缓肾功能恢复。

9、蛋白尿

建议定期定量监测尿蛋白。从钙调磷酸酶抑制剂（CNI）转换为西罗莫司后，尿蛋白排泄增加常见，新发肾病综合征、肾病范围蛋白尿发生率更高。

部分患者停用西罗莫司后蛋白尿减轻。肾移植维持期患者由CNI转换为西罗莫司的安全性与有效性尚未确立。

10、潜伏性病毒感染

免疫抑制患者机会性感染风险升高，包括潜伏病毒激活。包括BK病毒相关性肾病，可导致肾功能恶化、移植物丢失。出现BK病毒肾病证据时应考虑降低免疫抑制。

曾报告进行性多灶性白质脑病（PML），有时致死。出现神经系统症状时应鉴别PML并请神经科会诊。发生PML时应考虑降低免疫抑制，同时评估移植物排斥风险。

11、间质性肺病/非感染性肺炎

使用含西罗莫司的免疫抑制方案患者曾发生间质性肺病（ILD），包括肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）、肺纤维化，部分致死，无明确感染病因。部分病例合并肺动脉高压。停药或减量后ILD可缓解。西罗莫司谷浓度升高可能增加风险。

12、不联合环孢素初始使用

肾移植患者不联合环孢素初始使用西罗莫司的安全性与有效性尚未确立。多中心研究显示，该方案急性排斥率显著更高，死亡率数值上更高，且未显示肾功能获益。

13、钙调磷酸酶抑制剂诱导的溶血尿毒症综合征风险升高

西罗莫司与CNI合用可能增加CNI诱导的溶血尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜/血栓性微血管病（HUS/TTP/TMA）风险。

14、抗菌药物预防

未接受预防的移植患者曾发生肺孢子菌肺炎。建议移植后1年内进行肺孢子菌肺炎预防。建议移植后3个月进行巨细胞病毒（CMV）预防，尤其高危患者。

15、胚胎‑胎儿毒性

动物实验及作用机制显示，西罗莫司可对胎儿造成伤害。妊娠女性用药可致胚胎‑胎儿毒性。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力女性在治疗期间及停药后12周内避免妊娠并使用高效避孕措施。

16、男性不育

可能出现无精子症或少精子症。西罗莫司为抗增殖药物，可影响生殖细胞等快速分裂细胞。

17、色谱法与免疫分析法测得西罗莫司谷浓度存在差异

目前临床使用多种色谱法与免疫分析法测定西罗莫司全血浓度。不同方法测得浓度不可互换。

18、皮肤癌事件

免疫抑制治疗患者皮肤癌风险升高。应限制日光及紫外线暴露，穿着防护服并使用高倍广谱防晒霜。

19、免疫接种

西罗莫司治疗期间避免使用活疫苗，包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、BCG、黄热病、水痘、伤寒TY21a。免疫抑制剂可能影响疫苗应答，导致效果降低。

20、与强效CYP3A4和/或P‑gp抑制剂及诱导剂的相互作用

避免与强效CYP3A4/P‑gp抑制剂（酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素、克拉霉素等）或强效诱导剂（利福平、利福布汀等）合用。

21、大麻二酚药物相互作用

大麻二酚与西罗莫司合用时，密切监测西罗莫司血药浓度升高及毒性反应。必要时考虑降低西罗莫司剂量。

西罗莫司特殊人群用药

1、妊娠期

基于动物研究及作用机制，西罗莫司用于妊娠女性时可造成胎儿伤害。妊娠期使用西罗莫司的数据有限，不足以提示与药物相关的不良发育风险。

动物研究中，西罗莫司在低于治疗剂量时即对大鼠产生胚胎/胎儿毒性。应告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

尚不明确西罗莫司是否存在于人乳中。无本品对母乳喂养婴儿或乳汁产量影响的数据。西罗莫司可经大鼠乳汁排泄。基于作用机制，西罗莫司可能对母乳喂养婴儿造成严重不良反应。

应权衡母乳喂养对婴儿的发育与健康获益、母亲对西罗莫司的临床需求，以及西罗莫司对母乳喂养婴儿的潜在不良影响。

3、生殖潜力男女

避孕

女性接受西罗莫司治疗期间不应妊娠。告知有生殖潜力女性：动物实验显示西罗莫司对发育中的胎儿有害。建议有生殖潜力女性使用高效避孕方法。必须在西罗莫司治疗开始前、治疗期间及停药后12周内采取有效避孕。

不孕

基于临床与动物发现，西罗莫司治疗可能损害男女生育能力。女性使用西罗莫司曾报告卵巢囊肿、月经紊乱（闭经、月经过多）。男性使用西罗莫司曾报告无精子症，多数病例停药后可逆。

4、儿童使用

肾移植

＜13岁儿童患者的安全性与有效性尚未确立。

≥13岁低至中度免疫风险儿童肾移植患者中，西罗莫司口服溶液与片剂用于预防器官排斥的安全性与有效性已确立。该结论基于成人充分对照研究及儿童肾移植患者药代动力学数据支持。

＜18岁高免疫风险儿童及青少年肾移植患者中，西罗莫司与钙调磷酸酶抑制剂、皮质类固醇长期联用不被支持，因脂质异常与肾功能恶化发生率更高，且在急性排斥、移植物存活、患者生存方面无额外获益。

淋巴管平滑肌瘤病

＜18岁儿童患者的安全性与有效性尚未确立。

5、老年使用

西罗莫司临床研究未纳入足够65岁及以上患者，无法确定其反应是否与年轻患者不同。西罗莫司谷浓度数据提示老年肾患者无需因年龄调整剂量。老年与年轻患者间反应差异未被确认。

老年患者剂量选择应谨慎，通常从低剂量开始，因其肝、肾功能或心功能减退、合并疾病或合用其他药物概率更高。

6、肝功能不全患者

肝功能不全患者应降低西罗莫司维持剂量。

7、肾功能不全患者

肾功能不全患者无需调整剂量。

西罗莫司药物相互作用

西罗莫司是细胞色素P‑4503A4（CYP3A4）和P‑糖蛋白（P‑gp）的底物。CYP3A4和P‑gp诱导剂可能降低西罗莫司浓度，而CYP3A4和P‑gp抑制剂可能升高西罗莫司浓度。

1、与环孢素合用

环孢素是CYP3A4和P‑gp的底物及抑制剂，与西罗莫司合用可升高西罗莫司浓度。

为减轻该相互作用，建议在服用环孢素口服溶液（改性）和/或环孢素胶囊（改性）4小时后再服用西罗莫司。

若停用环孢素，需增加西罗莫司剂量以维持推荐的西罗莫司谷浓度范围。

2、强效CYP3A4和P‑gp诱导剂与抑制剂

避免西罗莫司与强效诱导剂（如利福平、利福布汀）和强效抑制剂（如酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素、克拉霉素）合用。应考虑选用与西罗莫司相互作用较小的替代药物。

3、葡萄柚汁

葡萄柚汁抑制CYP3A4介导的西罗莫司代谢，禁止与西罗莫司同服或用于稀释西罗莫司。

4、弱效及中效CYP3A4和P‑gp诱导剂或抑制剂

西罗莫司与CYP3A4和P‑gp调节药物合用时应谨慎。

可能需要调整西罗莫司和/或合用药物的剂量。

可能升高西罗莫司血药浓度的药物：

溴隐亭、西咪替丁、西沙必利、克霉唑、达那唑、地尔硫卓、氟康唑、来特莫韦、蛋白酶抑制剂（如HIV和丙肝相关药：利托那韦、茚地那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）、甲氧氯普胺、尼卡地平、醋竹桃霉素、维拉帕米；

可能降低西罗莫司浓度的药物及其他物质：

卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福喷汀、圣约翰草（贯叶连翘）；

与西罗莫司合用浓度可能升高的药物：

维拉帕米。

5、大麻二酚

与大麻二酚合用可能升高西罗莫司血药浓度。大麻二酚与西罗莫司合用时，密切监测西罗莫司血药浓度升高及西罗莫司毒性相关不良反应。必要时考虑降低西罗莫司剂量。

西罗莫司药物过量

已收到西罗莫司过量报告，但经验有限。总体而言，过量所致不良反应与不良反应章节一致。

所有过量病例均应采取常规支持治疗。

鉴于西罗莫司水溶性低、红细胞与血浆蛋白结合率高，预计无法经透析有效清除。小鼠与大鼠急性口服LD₅₀大于800mg/kg。

西罗莫司药代动力学

吸收

口服西罗莫司口服溶液后，西罗莫司在健康受试者和肾移植患者中达峰浓度时间（tmax）分别约为1小时和2小时。西罗莫司全身利用度低，口服溶液后估计约为14%。

在健康受试者中，片剂相对于溶液的平均生物利用度高约27%。西罗莫司片剂与口服溶液不生物等效，但在2mg剂量下已证实临床等效。

稳定肾移植患者口服西罗莫司溶液后，西罗莫司浓度在3～12mg/m²范围内呈剂量比例关系。

食物影响

为减少西罗莫司浓度波动，西罗莫司口服溶液和片剂均应固定与食物同服或空腹服用。

在健康受试者中，高脂餐（861.8kcal，54.9%来自脂肪）与空腹相比，使西罗莫司平均总暴露量（AUC）增加23%～35%。

食物对平均Cmax的影响因剂型不同而不一致。

分布

在稳定肾移植患者中，西罗莫司平均（±SD）血/血浆比为36±18，提示西罗莫司大量分布于血液有形成分。

西罗莫司平均分布容积（Vss/F）为12±8L/kg。

西罗莫司与人体血浆蛋白高度结合（约92%），主要为血清白蛋白、α1-酸性糖蛋白和脂蛋白。

代谢

西罗莫司是CYP3A4和P‑gp的底物。

西罗莫司在肠壁和肝脏广泛代谢，并从小肠上皮细胞逆向转运至肠腔。CYP3A4和P‑gp抑制剂升高西罗莫司浓度；诱导剂降低浓度。

西罗莫司经O‑去甲基化和/或羟基化广泛代谢。

全血中可检出7种主要代谢产物，包括羟基、去甲基、羟基去甲基衍生物。部分代谢产物也可在血浆、粪便和尿液中检出。西罗莫司是人全血中的主要成分，贡献超过90%的免疫抑制活性。

排泄

健康志愿者单次口服[¹⁴C]西罗莫司溶液后，大部分放射性（91%）从粪便回收，仅少量（2.2%）经尿液排泄。

稳定肾移植患者多次给药后，西罗莫司平均±SD终末消除半衰期（t½）约为62±16小时。