米替福新(Miltefosine)的作用功效与用药指南

米替福新(Miltefosine、Impavido)由美国Profounda生产，是一种抗利什曼原虫药物。该药适用于12岁及以上且体重≥30公斤的成人和青少年。其治疗范围广泛，可有效应对多种利什曼原虫引发的病症，包括由杜氏利什曼原虫导致的内脏利什曼病；由巴西利什曼原虫、圭亚那利什曼原虫、巴拿马利什曼原虫引起的皮肤利什曼病；以及由巴西利什曼原虫造成的黏膜利什曼病，为患者提供了针对性治疗选择。

米替福新适应症

米替福新适用于12岁及以上、体重≥30kg的成人及青少年，用于治疗：

由杜氏利什曼原虫引起的内脏利什曼病。

由巴西利什曼原虫、圭亚那利什曼原虫、巴拿马利什曼原虫引起的皮肤利什曼病。

由巴西利什曼原虫引起的黏膜利什曼病。

使用限制

临床试验中评估米替福新所针对的利什曼原虫虫种基于流行病学数据。

同一利什曼原虫虫种对米替福新的临床疗效可能存在地域差异。

米替福新用于治疗其他利什曼原虫虫种的疗效尚未开展评估。

米替福新用法用量

疗程为连续28天，与食物同服，减轻胃肠道不良反应。

米替福新不良反应

发生率≥2%的不良反应包括：恶心、呕吐、腹泻、头痛、食欲下降、头晕、腹痛、瘙痒、嗜睡、转氨酶升高及肌酐升高。

米替福新禁忌症

1、妊娠

米替福新可能对胎儿造成伤害，禁用于妊娠期女性。

开具处方前需进行尿妊娠试验或血清妊娠试验。

2、Sjögren-LarssonSyndrome

米替福新禁用于患有Sjögren-LarssonSyndrome的患者。

3、超敏反应

对米替福新或本品任何辅料过敏者禁用。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

米替福新注意事项

1、胚胎-胎儿毒性

米替福新可导致胎儿损害，动物试验中显示胚胎-胎儿毒性（包括死亡、致畸）。

孕妇禁用。

有生育潜力的女性在用药前需进行妊娠检测，并在治疗期间及治疗结束后5个月内采取有效避孕措施。

2、生殖影响

女性：动物试验显示米替福新可损害生育力，造成卵泡闭锁、动情周期异常。对人类女性生育力的影响尚未正式研究。

男性：动物试验显示米替福新可降低精子活力、损害生育力，高剂量可导致睾丸萎缩。临床曾报告阴囊疼痛、射精减少或消失。

应告知患者上述动物试验结果，本品对人类生育力的潜在影响尚未充分评估。

3、肾脏影响

临床试验中观察到血清肌酐升高。

治疗期间及治疗结束后4周内，每周监测肾功能。

4、肝脏影响

治疗内脏利什曼病时观察到转氨酶（ALT、AST）及胆红素升高，治疗期间需监测肝功能。

5、胃肠道影响

用药期间常见呕吐、腹泻，可能导致血容量不足。

应鼓励患者多饮水，避免脱水。

6、血小板减少

在内脏利什曼病患者中曾报告血小板减少。

治疗内脏利什曼病期间需监测血小板计数。

7、口服避孕药的吸收

呕吐、腹泻可能影响口服避孕药吸收，降低避孕效果。

如出现呕吐/腹泻，建议女性加用非激素避孕方式。

8、史蒂文斯-约翰逊综合征

曾报告史蒂文斯-约翰逊综合征。

如出现剥脱性、大疱性皮疹，立即停药。

米替福新特殊人群用药

1、妊娠期用药

米替福新可能对胎儿造成伤害。目前尚无可用的人类妊娠数据；但在大鼠和兔的胚胎-胎仔研究中，于器官形成期口服给予米替福新，按体表面积（BSA）换算，剂量分别约为人体最大推荐剂量（MRHD）的0.06倍和0.2倍时，可观察到胚胎-胎仔毒性，包括胚胎死亡和致畸作用。

在雌性大鼠生育力研究中，于交配前至妊娠第7天给予米替福新，剂量为MRHD的0.3倍，可观察到胎仔出现多种内脏及骨骼畸形。孕妇禁用米替福新。

2、哺乳期妇女

尚不清楚米替福新是否会经人乳排泄。由于许多药物可经人乳排泄，且米替福新可能对哺乳婴儿产生严重不良反应，应权衡本品对母亲的重要性，决定是停止哺乳还是停用药物。

使用米替福新治疗后应避免哺乳5个月。

3、儿童用药

12岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确立。幼年大鼠对米替福新诱导的毒性作用（尤其是视网膜和肾脏毒性）比成年大鼠更敏感。

4、老年用药

米替福新的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上受试者，尚无法确定其反应是否与年轻受试者不同。

5、肾功能损害

血清肌酐或血尿素氮（BUN）≥正常上限1.5倍的患者被排除在临床研究之外。

米替福新在肾功能损害患者中的药代动力学尚未研究。

6、肝功能损害

血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）≥正常上限3倍、胆红素≥正常上限2倍的患者被排除在临床研究之外。

米替福新在肝功能损害患者中的药代动力学尚未研究。

7、有生育潜力的女性和男性

米替福新用于妊娠女性时可能导致胎儿损害。

告知有生育潜力的女性：在米替福新治疗期间及治疗结束后5个月内采取有效避孕措施。

米替福新治疗期间出现呕吐和/或腹泻可能影响口服避孕药的吸收，从而降低避孕效果。

告知使用口服避孕药的女性：若治疗期间出现呕吐和/或腹泻，应加用其他非激素有效避孕方法。

不孕

女性

米替福新在大鼠中可导致生育力受损，在犬中可导致可逆性卵泡闭锁和间情期，剂量按体表面积换算分别约为MRHD的1.0倍和0.2倍。

米替福新对人类女性生育力的影响尚未正式研究。

男性

米替福新在大鼠中可导致活精子计数减少及生育力受损，剂量约为MRHD的0.4倍。大鼠中更高剂量（约为MRHD的1.0倍）可导致睾丸萎缩及生育力受损，停药10周后仍未完全恢复。

米替福新对人类男性生育力的影响尚未充分研究。

应告知男性和女性患者上述动物生育力研究结果，且米替福新对人类生育力受损的潜在风险尚未充分评估。

米替福新药物相互作用

体外及动物代谢研究显示，米替福新不会明显诱导或抑制人体主要细胞色素P450酶的活性。米替福新与药物转运体发生相互作用的可能性尚未进行评估。

米替福新药物过量

药物过量时，呕吐、腹泻、腹痛等常见不良反应可能加重。应给予充分补液以预防肾功能损害风险，并按需补充电解质。

由于米替福新仅少量经尿液排泄，强制利尿不会增加米替福新的排泄。

洗胃的价值尚不明确。目前尚无米替福新过量的特异性解毒剂。

米替福新药代动力学

接受米替福新治疗28天的内脏利什曼病和皮肤利什曼病患者中，米替福新的药代动力学参数列于表5。由于米替福新半衰期较长（＞6天），在治疗结束时（即第28天）血浆谷浓度似乎尚未达到稳态。

吸收

米替福新的绝对生物利用度尚未确定。在内脏利什曼病患者中，多数患者口服米替福新胶囊后，米替福新血药浓度峰值出现在下次给药前，提示米替福新的吸收可能在整个给药间期持续进行。

分布

米替福新在人体的组织分布尚未研究。采用超速离心法评估显示，在0.1～10µg/mL药物浓度范围内，米替福新的血浆蛋白结合率为98%。在大鼠中，单次及多次口服[¹⁴C]标记的米替福新后，放射性广泛分布，肾脏、肝脏和脾脏摄取最高。胎盘转运及乳汁排泄尚未进行研究。

代谢与排泄

在体外试验中，15种不同的人细胞色素P450酶均未观察到对米替福新的氧化代谢作用。

在人肝细胞中可观察到缓慢代谢分解：磷脂酶D样裂解作用使米替福新分子释放出胆碱；含脂肪醇片段被氧化为棕榈酸后，可进入脂肪酸代谢途径。该氧化过程在Sjögren‑Larsson综合征患者中受阻（因脂肪酸醛脱氢酶基因缺陷）。因此米替福新禁用于Sjögren‑Larsson综合征患者。

在浓度高达约40µg/mL时，米替福新对所检测的CYP450酶几乎无时间依赖性或代谢依赖性抑制作用。大鼠口服米替福新后，未明显诱导肝脏CYP3A含量（以红霉素N‑脱甲基活性评估）。

在内脏利什曼病患者中，＜0.2%的给药剂量经尿液排泄。