瑞戈非尼(Regorafenib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

瑞戈非尼(Regorafenib)是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，适用于转移性结直肠癌、转移性胃肠间质瘤、肝细胞癌等难治性肿瘤。

瑞戈非尼(Regorafenib)的适应症

1、结直肠癌

瑞戈非尼用于治疗既往已接受过含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗方案、一种血管内皮生长因子抑制剂（抗VEGF治疗），以及对于肿瘤携带野生型（未突变）KRAS基因的患者、还接受过一种表皮生长因子受体抑制剂（抗EGFR治疗）的转移性结直肠癌。

美国临床肿瘤学会指出，对于任何RAS/BRAF状态的晚期结直肠癌患者，在三四线治疗中可考虑使用瑞戈非尼或曲氟尿苷/替吡拉西；但对于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗和抗EGFR治疗的野生型RAS转移性结直肠癌患者，尤其推荐这些药物。

2、胃肠道间质瘤

用于治疗既往接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的局部晚期、不可切除或转移性胃肠道间质瘤（FDA已授予该药治疗此癌症的孤儿药资格）。

3、肝细胞癌

用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（FDA已授予该药治疗此癌症的孤儿药资格）。

瑞戈非尼(Regorafenib)的用法用量

1、治疗前筛查

在开始治疗前应控制好血压。

在开始治疗前评估血清氨基转移酶（ALT和AST）及胆红素浓度。

对于有生育能力的女性，需确认其妊娠状态。

2、患者监测

治疗前6周内每周监测血压，之后每个周期监测一次，或根据临床需要更频繁地监测。

在治疗开始后的前2个月内，至少每2周监测一次血清氨基转移酶（ALT和AST）和胆红素浓度，之后每月监测一次，或根据临床需要更频繁地监测。

3、其他一般考虑

择期手术前至少停药2周。大手术后至少2周内以及伤口充分愈合前不得给药。

如果瑞戈非尼用于正在接受香豆素类抗凝药（如华法林）治疗的患者，应更频繁地监测国际标准化比值（INR）。

4、给药方法

每日同一时间、在低脂餐（热量<600卡路里，脂肪<30%）后用水送服，整片吞服。

5、剂量

结直肠癌

在每个28天周期的第1-21天，每日一次，每次160mg，继续治疗直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

胃肠道间质瘤

在每个28天周期的第1-21天，每日一次，每次160mg，继续治疗直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

肝细胞癌

在每个28天周期的第1-21天，每日一次，每次160mg，继续治疗直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

6、漏服处理

如果漏服一剂，应在同一天尽快补服，第二天不要服用双倍剂量来弥补漏服的剂量。

7、针对毒性的剂量调整

3级或4级毒性

如果出现3级或4级毒性，应中断治疗。对于4级毒性，生产商建议永久终止治疗；生产商指出，只有在潜在获益大于风险时，才可在4级毒性恢复后重新开始治疗。

在首次出现3级或4级毒性（肝毒性或感染除外）恢复后重新开始治疗时，应使用减量至每日120mg的剂量。

如果在每日120mg剂量下再次出现3级或4级毒性（肝毒性或感染除外），应再次中断治疗；恢复后重新开始治疗时，应进一步减量至每日80mg。

如果无法耐受每日80mg的剂量，应永久终止治疗。

皮肤毒性

针对掌跖红斑感觉异常综合征（手足综合征）的推荐剂量调整

对于2级毒性

首次发生（无论持续时间）：减量至每日120mg。

初次减量后7天内无改善，或第二次发生：中断治疗；重新开始治疗时，进一步减量至每日80mg。

第三次发生：如果无法耐受每日80mg，永久终止治疗。

对于3级毒性

首次发生：中断治疗至少7天；恢复后可减量至每日120mg重新开始。

第二次发生：再次中断治疗至少7天；恢复后可进一步减量至每日80mg重新开始。

第三次发生：如果无法耐受每日80mg，永久终止治疗。

肝毒性

对于3级毒性（AST和/或ALT>正常上限5倍但≤20倍）：

首次发生：中断治疗；恢复后，仅在潜在获益大于风险的前提下，可减量至每日120mg重新开始。

复发：永久终止治疗。

对于4级毒性（AST和/或ALT>正常上限20倍）：

任何一次发生：永久终止治疗。

对于2级或以上（AST和/或ALT>正常上限3倍）且伴有胆红素>正常上限2倍。

任何一次发生：永久终止治疗。

高血压

如果出现有症状的2级高血压，应暂时中断治疗。

感染性并发症

如果出现3级或4级感染，或任何级别的感染加重，应暂时中断治疗；感染消退后，以相同剂量重新开始治疗。

8、特殊人群

肝功能损害

对于轻度（总胆红素≤正常上限且AST>正常上限，或总胆红素>正常上限但≤1.5倍正常上限）或中度（总胆红素>1.5倍但≤3倍正常上限，伴任意AST水平）既往肝功能损害者：无需调整剂量。需密切监测不良反应。

对于重度既往肝功能损害（总胆红素>3倍正常上限）：不推荐使用。

肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能损害：无需调整剂量。

需要透析的终末期肾病：尚未确定合适剂量。

老年患者

目前无特定剂量建议。

种族

亚洲患者无需调整初始剂量。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

瑞戈非尼(Regorafenib)的禁忌症

尚不明确。

瑞戈非尼(Regorafenib)的注意事项

1、肝毒性

处方信息中包含关于肝毒性风险的加框警告。已有严重且有时致命的肝毒性报告，通常表现为肝细胞损伤模式；一般发生在治疗的前2个月内。与白人患者相比，亚洲患者的肝功能检查异常报告更频繁。

在治疗开始前、治疗前2个月内至少每2周一次、之后每月一次或根据临床需要更频繁地监测血清ALT、AST和胆红素浓度。

如果这些浓度升高到治疗前水平以上，应每周监测肝功能检查，直至其恢复到基线水平或改善至低于正常上限的3倍。

如果发生肝毒性，应根据毒性的严重程度和持续性中断治疗，然后减量或永久终止治疗。

2、感染性并发症

已有感染报告，有时致命。最常见的感染包括尿路感染、鼻咽炎、皮肤黏膜和全身性真菌感染以及肺炎。

如果发生感染，应根据感染的严重程度中断治疗。

3、出血

出血风险增加；报告了一些致命事件。

如果发生严重或危及生命的出血，应永久终止治疗。

对于同时接受华法林治疗的患者，应更频繁地监测INR。

4、胃肠道穿孔和瘘管形成

在临床试验中接受瑞戈非尼治疗的4518名患者中，有0.6%报告了胃肠道穿孔（包括8例死亡）。也有胃肠道瘘管形成的报告。

如果发生胃肠道穿孔或瘘管形成，应终止治疗。

5、皮肤效应

皮肤和皮下组织反应很常见，包括需要调整剂量的掌跖红斑感觉异常综合征（手足综合征）和严重皮疹。

如果发生皮肤毒性，应采取支持性措施；根据毒性的严重程度和持续性，可能需要暂时中断治疗、减量或永久终止治疗。

6、高血压

高血压风险增加，通常发生在第一个治疗周期内。

确保在开始治疗前控制好血压。

在治疗的前6周内每周监测血压；之后每个周期监测一次，或根据临床需要更频繁地监测。如果高血压严重或无法控制，应暂时或永久终止治疗。

7、心脏缺血

已有心脏缺血和心肌梗死的报告。

如果发生新发或急性发作的心脏缺血或心肌梗死，应中断治疗。在急性心脏缺血事件缓解后，如果潜在获益大于风险，可以重新开始治疗。

可逆性后部白质脑病综合征

在临床试验中接受瑞戈非尼治疗的4800名患者中有1例报告了可逆性后部白质脑病综合征。

对于出现头痛、癫痫发作、视力障碍、意识混乱或精神功能改变的患者，应考虑可逆性后部白质脑病综合征的可能性。确诊需要进行磁共振成像。

对于出现可逆性后部白质脑病综合征的患者，应停用瑞戈非尼。

8、伤口愈合并发症

瑞戈非尼对伤口愈合的影响尚未专门研究，然而，VEGFR抑制剂可能损害伤口愈合。

在计划手术前至少2周停用瑞戈非尼。术后是否重新开始治疗应基于对伤口愈合充分性的临床评估。

伤口愈合后重新开始治疗的安全性尚不清楚。

9、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害，在动物实验中已证实有胚胎致死性和致畸性。治疗期间及停药后2个月内应避免怀孕。如果在孕期使用或患者怀孕，应告知其对胎儿的潜在危害。

瑞戈非尼(Regorafenib)的特殊人群用药

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。

2、哺乳

在大鼠中，瑞戈非尼可分泌到乳汁中，是否分泌到人乳中尚不清楚。对哺乳婴儿或乳汁生成的影响也未知。治疗期间及停药后2周内应停止哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

有生育能力的女性和男性在治疗期间及停药后2个月内应使用有效的避孕措施。

在雄性和雌性动物中观察到了生育能力受损。

4、儿童使用

安全性和有效性尚未确定。

在暴露量低于推荐人用剂量相关水平的动物中，重复给药后观察到了剂量依赖性的牙本质改变和血管扩张，以及股骨骨骺生长板的持续生长和增厚。

5、老年使用

与年轻成人相比，安全性和有效性总体无差异，但老年患者中3级或4级高血压的发生率更高。

6、肝功能损害

轻度或中度肝功能损害不影响全身暴露量；但仍需密切监测不良反应。

尚未在重度肝功能损害（总胆红素>3倍正常上限）患者中进行研究，也不推荐使用。

7、肾功能损害

重度肾功能损害（Clcr15–29mL/min）不影响全身暴露量。

尚未在需要透析的终末期肾病患者中进行研究。

8、种族

亚洲患者中掌跖红斑感觉异常综合征（手足综合征）和肝功能异常的发生率较高，不建议调整剂量。

瑞戈非尼(Regorafenib)的不良反应

发生在≥20%患者中的不良反应：疼痛（包括胃肠道和腹痛）、掌跖红斑感觉异常综合征（手足综合征）、无力/疲劳、腹泻、食欲下降/进食量减少、高血压、感染、发声困难、高胆红素血症、发热、黏膜炎、体重减轻、皮疹、恶心。

瑞戈非尼(Regorafenib)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物和食物

强CYP3A4抑制剂：可能增加瑞戈非尼的全身暴露量，减少M-2和M-5的全身暴露量，并增加不良反应的发生率，应避免合用。

强CYP3A4诱导剂：可能减少瑞戈非尼的全身暴露量，增加M-5的全身暴露量，并降低瑞戈非尼的疗效，应避免合用。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

体外研究提示瑞戈非尼和/或其活性代谢物可抑制某些CYP同工酶；患者研究显示，对CYP2C8、2C19或3A4同工酶的探针底物的AUC或浓度无临床重要影响，而CYP2C9探针底物的AUC增加了25%。

3、受转运系统影响的药物

BCRP底物：可能增加BCRP底物的全身暴露量。应密切监测BCRP底物的毒性。

P-gp底物：预计无临床重要的相互作用；体外研究提示瑞戈非尼抑制P-gp，但临床数据显示对P-gp探针底物的药代动力学无影响。

4、影响转运系统的药物

影响P-gp或BCRP的药物：可能影响M-2和M-5的暴露量，临床意义尚未确定。

瑞戈非尼(Regorafenib)的作用机制

在临床相关浓度下，瑞戈非尼在体外可抑制多种受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR-α、PDGFR-β）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1、FGFR2）以及具有免疫球蛋白和表皮生长因子同源性的酪氨酸激酶（TIE-2）。

它还抑制参与正常细胞功能和病理过程的其他受体激酶（如RET、c-Kit、DDR2、TrkA、EphA-2、Raf-1、b-Raf、突变型b-Raf、SAPK2、Ptk5、Bcr-Abl、CSF-1R）。

在体内可抑制肿瘤血管生成；在小鼠癌症模型中抑制肿瘤生长和转移。

主要循环代谢物M-2和M-5在生化和细胞学检测中与瑞戈非尼效力相当。

瑞戈非尼(Regorafenib)的药代动力学

1、吸收

生物利用度：口服后约4小时达到瑞戈非尼的血药峰浓度。

食物影响：与高脂餐（945卡路里，54.6克脂肪）同服可使瑞戈非尼的AUC增加48%，活性代谢物M-2和M-5的AUC分别减少20%和51%。与低脂餐（319卡路里，8.2克脂肪）同服可使瑞戈非尼、M-2和M-5的AUC分别增加36%、40%和23%。

2、分布

程度：尚不清楚瑞戈非尼是否分布到人乳中。

血浆蛋白结合率：瑞戈非尼、M-2和M-5均>99%。

3、代谢

主要通过CYP3A4和UGT1A9代谢。主要循环代谢物M-2（N-氧化物代谢物）和M-5（N-氧化物和N-去甲基代谢物）的稳态浓度和体外活性与母药相似。瑞戈非尼代谢为M-2由CYP3A4介导；将M-2转化为M-5的酶尚未确定。瑞戈非尼存在肠肝循环。

4、消除

消除途径：主要经粪便排泄（71%；其中原形药占47%，代谢物占24%），较少经尿液排泄（19%）。

半衰期：瑞戈非尼约28小时，M-2约25小时，M-5约51小时。

瑞戈非尼(Regorafenib)特殊人群药代动力学

在伴有轻度或中度肝功能损害的肝细胞癌患者中，瑞戈非尼、M-2和M-5的全身暴露量与肝功能正常患者相似。在轻度肾功能损害患者中，瑞戈非尼、M-2和M-5的全身暴露量与肾功能正常患者相似。

年龄、体重、种族和性别对瑞戈非尼的药代动力学无显著影响。

瑞戈非尼(Regorafenib)储存

口服片剂，在25°C下保存（允许在15-30°C之间波动）。储存在原始容器中，盖紧，并保持干燥剂在内；首次开瓶后7周，应丢弃所有未使用的片剂。

温馨提示

1、出现感染体征和症状（如发热、严重咳嗽或喉咙痛、呼吸困难、排尿烧灼感或疼痛、异常阴道分泌物或刺激）时，应立即告知临床医生。

2、告知临床医生异常出血的体征和症状，如瘀伤、头晕。

3、如果出现严重腹痛、持续性腹胀、寒战、恶心、呕吐、脱水或高热，应立即告知临床医生。