利奥西呱(Adempas)的副作用以及注意事项

利奥西呱由德国拜耳研发，是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，2013年获FDA批准，2018年进入中国。本品通过双重机制激活sGC，升高cGMP水平，扩张肺血管、降低肺动脉压力，改善心肺功能。用于治疗成人慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）和动脉性肺动脉高压（PAH），可单药或联合治疗，提升运动耐量、延缓临床恶化。

利奥西呱适应症

1、慢性血栓栓塞性肺动脉高压

利奥西呱适用于手术治疗后仍持续或复发的慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH，WHO第4组）、以及无法手术切除的CTEPH成人患者，用于改善运动耐量及WHO心功能分级。

2、肺动脉高压

利奥西呱适用于肺动脉高压（PAH，WHO第1组）成人患者，用以改善运动耐量、WHO心功能分级，并延缓临床病情恶化。

本品单药治疗，或与内皮素受体拮抗剂、前列环素类药物联用时均证实有效。确立疗效的研究人群以WHO心功能Ⅱ～Ⅲ级为主；病因包括特发性/遗传性肺动脉高压（占61%）、结缔组织病相关性肺动脉高压（占25%）。

利奥西呱用法用量

1、成人推荐剂量

推荐起始剂量：1mg，每日3次。

对于不耐受本品降压作用的患者，可起始剂量调整为0.5mg，每日3次。

若患者收缩压持续高于95mmHg，且无低血压体征及症状，可每次上调0.5mg、每日3次；剂量上调间隔不得少于2周。

可逐步滴定至患者最大耐受剂量，最高不超过2.5mg，每日3次。

若治疗中出现低血压相关症状，需每次下调0.5mg、每日3次。

片剂碾碎服用

无法整片吞咽的患者，可将本品碾碎，临服用前与温水或软质食物（如苹果酱）混合服用。

2、漏服与停药后复治

若错过一次服药，按原计划正常服用下一剂即可，无需补服。

若停药3天及以上，需重新进行剂量滴定上调。

3、育龄女性妊娠检测

开始治疗前，必须确认妊娠检测阴性。

4、吸烟患者用药

吸烟患者若可耐受，可考虑滴定至超过2.5mg、每日3次的剂量；戒烟后可能需要下调剂量。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

5、强效CYP及P-gp/BCRP抑制剂合用

正在使用强效细胞色素P450（CYP）、P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白（P-gp/BCRP）抑制剂的患者，如唑类抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑）、HIV蛋白酶抑制剂（利托那韦），起始推荐0.5mg，每日3次。

合用期间及初始用药阶段，需密切监测低血压体征与症状。

6、与PDE5抑制剂换药、过渡用药

服用西地那非患者，至少停药24小时后，方可开始使用利奥西呱。

服用他达拉非患者，至少停药48小时后，方可开始使用利奥西呱；有低血压风险者建议从0.5mg起始，并初始用药期间监测低血压症状。

停用利奥西呱后，至少间隔24小时，才可使用PDE5抑制剂；换药起始阶段需监测低血压体征与症状。

利奥西呱不良反应

与安慰剂相比，利奥西呱组发生率≥3%且更高的不良反应包括：头痛、消化不良/胃炎、头晕、恶心、腹泻、低血压、呕吐、贫血、胃食管反流、便秘。

利奥西呱禁忌症

1、妊娠

动物生殖研究显示，妊娠女性使用本品可能造成胎儿损害，妊娠期女性禁用。动物试验均证实本品具有致畸作用。若用药期间发生妊娠，需告知患者对胎儿的潜在风险。

2、硝酸酯类及一氧化氮供体

本品禁止与任何剂型硝酸酯类药物、一氧化氮供体（如亚硝酸戊酯）合用。

3、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂

本品禁止与特异性PDE5抑制剂（西地那非、他达拉非、伐地那非）及非特异性PDE抑制剂（双嘧达莫、茶碱）合用。不可在停用西地那非24小时内用药；不可在他达拉非停药前24小时内、或停药后48小时内用药。

4、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂

正在使用其他可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的患者，禁用本品。

5、特发性间质性肺炎相关性肺动脉高压（PH-IIP）

患有特发性间质性肺炎合并肺动脉高压的患者，禁用本品。

利奥西呱注意事项

1、胚胎-胎儿毒性

根据动物生殖研究数据，妊娠女性服用利奥西呱可能引发胚胎-胎儿毒性，本品禁用于妊娠期女性。

目前关于可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的人体现有数据，尚不能明确证实或排除使用本品与重大出生缺陷存在关联。

需告知育龄女性本品对胎儿存在潜在风险。开始治疗前必须确认妊娠检测结果为阴性。

建议育龄女性在治疗开始前、用药期间，以及末次服药后至少1个月内，采取有效避孕措施。

一旦发现怀孕，应立即停用本品。

2、低血压

利奥西呱具有降压作用。

对于存在低血容量、重度左室流出道梗阻、静息低血压、自主神经功能障碍的患者，或正在服用降压药、强效CYP及P-gp/BCRP抑制剂的患者，需警惕症状性低血压或脏器缺血风险。

若患者出现低血压体征或症状，应考虑下调剂量。

3、出血

在安慰剂对照临床试验中，利奥西呱组严重出血发生率为2.4%，安慰剂组为0%。

利奥西呱组有5例（1%）发生严重咯血，安慰剂组无病例，其中包含1例致死性事件。

其他严重出血事件还包括：阴道出血2例、导管部位出血2例、硬膜下血肿1例、呕血1例、腹腔内出血1例。

4、肺静脉闭塞病

肺血管扩张剂可能会显著加重肺静脉闭塞病（PVOD）患者的心血管病情，因此不推荐本品用于此类患者。

若用药后出现肺水肿体征，应排查合并肺静脉闭塞病的可能；一旦确诊，需立即停用本品。

利奥西呱特殊人群用药

1、妊娠

动物生殖研究显示，妊娠女性服用利奥西呱可能导致胚胎-胎儿毒性及流产，本品禁用于妊娠期。

上市后现有报告尚未发现重大出生缺陷风险升高，但相关数据十分有限。此类上市后报告存在方法学局限：缺乏对照组、用药剂量/时长/暴露时间信息不全、关键数据缺失，因此无法可靠评估母体使用可溶性鸟苷酸环化酶激动剂对胎儿及新生儿的不良结局风险。

动物生殖试验中，妊娠大鼠在器官形成期口服利奥西呱，当药物暴露量分别约为人体暴露量的8倍、2倍时，分别表现出致畸性与胚胎毒性。妊娠家兔器官形成期给药，在暴露量约为人最大推荐剂量（MRHD）的4倍、13倍时，可引发流产及胎儿毒性。应告知妊娠女性本品对胎儿存在潜在风险。

2、哺乳期

目前尚无利奥西呱在人乳汁中分布、对母乳喂养婴儿影响及泌乳影响的相关数据。利奥西呱可分泌至大鼠乳汁中。

由于本品可能对哺乳婴儿造成低血压等严重不良反应，建议女性用药期间禁止母乳喂养。

3、育龄期女性与男性

妊娠检测

育龄女性开始利奥西呱治疗前必须确认妊娠检测阴性。若用药期间发生怀孕或疑似怀孕，需立即联系医护人员，并充分告知胎儿潜在风险。

避孕

女性育龄女性必须在治疗开始前、用药全程、末次停药后1个月内采取有效避孕措施，避免妊娠。

4、儿童人群用药

本品在儿科患者中的安全性与有效性尚未确立。

5、老年人群用药

利奥西呱临床研究总受试者中，23%年龄≥65岁，6%年龄≥75岁。

老年与年轻受试者在整体安全性、有效性方面未观察到明显差异，其他临床真实用药经验也未发现疗效差异，但不能排除部分老年个体对药物更敏感。

老年患者体内药物暴露水平更高。

6、肾功能损伤

肌酐清除率＜15mL/min或透析患者的安全性与有效性尚未得到证实。

7、肝功能损伤

重度肝功能损害（Child-PughC级）患者的安全性与有效性尚未得到证实。

利奥西呱药物相互作用

1、药效学相互作用

其他可溶性鸟苷酸环化酶激动剂正在使用其他可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂的患者，禁止与本品合用。

硝酸酯类药物

因存在严重低血压风险，本品禁止与任何剂型硝酸酯类、一氧化氮供体（如亚硝酸戊酯）合用。

磷酸二酯酶（PDE）抑制剂

因低血压风险，本品禁止与特异性PDE5抑制剂（西地那非、他达拉非、伐地那非）及非特异性PDE抑制剂（双嘧达莫、茶碱）合用。

停用西地那非后24小时内不可使用本品；

使用他达拉非前后，前24小时、后48小时均不可使用本品。

本品与其他磷酸二酯酶抑制剂（如米力农、西洛他唑、罗氟司特）合用的临床经验有限。

2、药代动力学相互作用

吸烟

吸烟者本品血药浓度较非吸烟者降低50%～60%。

基于药代动力学模型，吸烟患者若耐受良好，可考虑超过2.5mg每日3次的剂量，以达到与非吸烟者相当的药物暴露水平；但高于该剂量的安全性与有效性尚未确立。

戒烟后患者应考虑下调剂量。

强效CYP及P-gp/BCRP抑制剂

利奥西呱与强效CYP抑制剂、P-gp/BCRP抑制剂（唑类抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑；HIV蛋白酶抑制剂：利托那韦）合用时，会升高利奥西呱体内暴露量，可能诱发低血压。

合用此类药物的患者，本品建议从0.5mg每日3次起始；初始用药及联合治疗期间需监测低血压体征和症状。不耐受降压作用的患者，应考虑减量。

强效CYP3A诱导剂

利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草等强效CYP3A诱导剂，可显著降低利奥西呱血药暴露。

目前尚无合用此类药物时的剂量调整参考数据。

抗酸药

氢氧化铝/氢氧化镁等抗酸药会降低利奥西呱吸收，服用本品前后1小时内不可服用抗酸药。

利奥西呱药物过量

发生药物过量时，应严密监测血压并给予对症支持治疗。

利奥西呱血浆蛋白结合率极高，无法通过透析清除。

利奥西呱药代动力学

利奥西呱在0.5～2.5mg剂量范围内药代动力学呈剂量成正比。

所有剂量下，利奥西呱暴露量（AUC）个体间变异约为60%，个体内变异约为30%。

吸收与分布

利奥西呱绝对生物利用度约94%；口服片剂后1.5小时内达到血浆药物峰浓度。

食物不影响利奥西呱的生物利用度。

将本品片剂碾碎，混悬于苹果酱或水中服用，其生物利用度（AUC、峰浓度Cmax）与整片吞服相当。

稳态表观分布容积约为30L。

人血浆蛋白结合率约95%，主要结合蛋白为血清白蛋白与α1-酸性糖蛋白。

利奥西呱为P-糖蛋白（P-gp）及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物。

代谢与排泄

利奥西呱主要经CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5、CYP2J2代谢清除。

主要活性代谢产物M1由CYP1A1催化生成；CYP1A1可被多环芳烃诱导（如烟草烟雾中所含成分）。

M1可进一步代谢为无活性的N-葡萄糖醛酸苷。

肺动脉高压患者体内M1血浆浓度约为原形利奥西呱的一半。

健康受试者口服放射性标记的利奥西呱后，总放射性约40%经尿液排泄、53%经粪便排泄。

代谢产物与原形药物的排泄比例存在较大个体差异，但大多数人群排泄成分以代谢产物为主。

肺动脉高压患者利奥西呱平均全身清除率约1.8L/h，健康受试者约3.4L/h。

终末消除半衰期：患者约12小时，健康人群约7小时。