FDA批准贝组替凡(Belzutifan)用于治疗某些类型的VonHippel-Lindau(VHL)疾病相关肿瘤患者

2021年8月13日，默克公司今天宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准贝组替凡(Belzutifan)（一种口服低氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂）用于治疗患有vonHippel-Lindau(VHL)病、需要治疗相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）但无需立即手术的成年患者。

贝组替凡(Belzutifan)（40毫克片剂）的推荐剂量为120毫克，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。该批准基于开放标签Study004试验（N=61）的结果，其中主要疗效终点是VHL相关肾细胞癌患者的总体缓解率（ORR）。

贝组替凡(Belzutifan)是美国批准的第一个HIF-2α抑制剂疗法。作为HIF-2α的抑制剂，贝组替凡(Belzutifan)可减少与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶基因的转录和表达。

贝组替凡(Belzutifan)的药品标签中包含一个黑框警告，提示孕期接触贝组替凡(Belzutifan)可能导致胚胎-胎儿伤害。在开始使用贝组替凡(Belzutifan)之前应确认妊娠状态。告知患者这些风险以及需要使用有效的非激素类避孕措施。贝组替凡(Belzutifan)可能使某些激素类避孕药失效。贝组替凡(Belzutifan)可能导致需要输血的严重贫血。在开始使用贝组替凡(Belzutifan)之前和治疗期间定期监测贫血情况。贝组替凡(Belzutifan)可能导致可能需要停药、补充供氧或住院治疗的严重低氧血症。在开始使用贝组替凡(Belzutifan)之前和治疗期间定期监测血氧饱和度。更多信息请参阅下面的“选择的安全性信息”。

“VHL病是一种罕见且严重的疾病。在今天之前，还没有获批的系统性疗法帮助治疗被诊断患有某些类型VHL相关肿瘤的患者，”Study004的主要研究者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学部泌尿生殖医学肿瘤学系教授EricJonasch博士说。“贝组替凡(Belzutifan)的获批基于显示三种不同类型VHL相关肿瘤总体缓解率的数据，通过为医生及其受此疾病影响的患者提供一种新选择，解决了这一重大的未满足需求。”

“贝组替凡(Belzutifan)是第一个也是唯一一个获批用于治疗某些类型VHL相关肿瘤患者的系统性疗法，代表着受此罕见疾病影响的患者的一项重要新治疗选择，”默克研究实验室临床研究副总裁ScotEbbinghaus博士说。“今天贝组替凡(Belzutifan)的获批是一个重要的里程碑，证明了默克致力于为更多患者带来创新治疗选择的承诺。”

“一种非手术治疗选择的获批对于帮助某些类型VHL相关肿瘤患者具有重要意义，”美国国家癌症研究所（NCI）泌尿肿瘤学部分子癌症治疗科主任、合作研发协议（CRADA）的主要研究者RamaprasadSrinivasan博士（NCI是该协议下Study004的研究中心之一）说。“在Study004中，接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的VHL相关肾细胞癌患者中近一半，以及大多数VHL相关中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤患者，其各自肿瘤体积均有所缩小。FDA对贝组替凡(Belzutifan)的批准引入了一种系统性疗法，标志着向前迈出了重要一步，该疗法有可能改善某些类型VHL相关肿瘤患者的当前治疗模式。”

支持批准的数据

该批准基于Study004（ClinicalTrials.gov，NCT03401788）的数据，这是一项在61名VHL相关肾细胞癌患者中进行的开放标签试验。这些患者根据VHL种系改变被诊断，并且至少有一个可测量的、局限于肾脏的实体瘤（根据实体瘤疗效评价标准[RECIST]v1.1定义）。

入组患者还患有其他VHL相关肿瘤，包括中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。这些患者的中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤是根据RECISTv1.1定义，分别存在至少一个位于脑/脊柱或胰腺的可测量实体瘤，并由独立审查委员会（IRC）确认诊断的。

该研究排除了有转移性疾病的患者。患者接受贝组替凡(Belzutifan)120毫克每日一次的剂量，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在Study004中，贝组替凡(Belzutifan)暴露的中位持续时间为68周（范围：8.4至104.7周）。

研究人群特征为：中位年龄41岁（范围：19至66岁），3.3%年龄在65岁或以上；53%为男性；90%为白人，3.3%为黑人或非裔美国人，1.6%为亚洲人，1.6%为夏威夷原住民或其他太平洋岛民；82%的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0，16%的ECOGPS评分为1，1.6%的ECOGPS评分为2；84%患有VHLI型疾病。

根据中心IRC评估，肾细胞癌靶病灶的中位直径为2.2厘米（范围：1至6.1厘米）。从导致入组Study004的VHL相关肾细胞癌肿瘤首次影像学确诊到接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的中位时间为17.9个月（范围：2.8至96.7个月）。77%的患者既往接受过针对肾细胞癌的手术治疗。

治疗VHL相关肾细胞癌的主要疗效终点是由IRC根据RECISTv1.1进行放射学评估测得的总体缓解率（ORR）。其他疗效终点包括缓解持续时间（DoR）和至缓解时间（TTR）。

在VHL相关肾细胞癌患者（n=61）中，贝组替凡(Belzutifan)显示的ORR为49%（95%CI，36-62）；所有缓解均为部分缓解。中位DoR尚未达到（范围：2.8+至22.3+个月）；在缓解者中，56%（n=17/30）在至少12个月后仍有缓解。中位TTR为8个月（范围：2.7至19个月）。

在VHL相关中枢神经系统血管母细胞瘤患者（n=24）中，贝组替凡(Belzutifan)显示的ORR为63%（95%CI，41-81），其中完全缓解率为4%（n=1），部分缓解率为58%（n=14）。中位DoR尚未达到（范围：3.7+至22.3+个月）；在缓解者中，73%（n=11/15）在至少12个月后仍有缓解。中位TTR为3个月（范围：3至11个月）。

在VHL相关胰腺神经内分泌肿瘤患者（n=12）中，贝组替凡(Belzutifan)显示的ORR为83%（95%CI，52-98），其中完全缓解率为17%（n=2），部分缓解率为67%（n=8）。中位DoR尚未达到（范围：10.8+至19.4+个月）；在缓解者中，50%（n=5/10）在至少12个月后仍有缓解。中位TTR为8个月（范围：3至11个月）。

在接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的患者中，有15%发生了严重不良反应，包括贫血、低氧血症、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞（各1例患者）。因不良反应而永久停用贝组替凡(Belzutifan)的比例为3.3%。导致永久停用贝组替凡(Belzutifan)的不良反应是头晕和阿片类药物过量（各1.6%）。

因不良反应而中断贝组替凡(Belzutifan)给药的患者占39%。超过2%的患者需要中断给药的不良反应包括疲劳、血红蛋白降低、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病。因不良反应而减少贝组替凡(Belzutifan)剂量的患者占13%。最常报告的导致剂量减少的不良反应是疲劳（7%）。

在接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的患者中，最常见的不良反应（≥25%），包括实验室检查异常，为：血红蛋白降低（93%）、贫血（90%）、疲劳（64%）、肌酐升高（64%）、头痛（39%）、头晕（38%）、葡萄糖升高（34%）和恶心（31%）。

关于VonHippel-Lindau病

VonHippel-Lindau（VHL）综合征的发病率估计为36,000分之一。这是一种罕见的遗传病，估计美国有10,000人患病。VHL病患者有发生良性血管肿瘤以及一些癌性肿瘤（包括肾细胞癌）的风险。

贝组替凡(Belzutifan)(belzutifan)在美国的适应症

贝组替凡(Belzutifan)(belzutifan)适用于治疗患有vonHippel-Lindau（VHL）病、需要治疗相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）但无需立即手术的成年患者。

选择的安全性信息

警告：胚胎-胎儿毒性

孕期接触贝组替凡(Belzutifan)可能导致胚胎-胎儿伤害。在开始使用贝组替凡(Belzutifan)之前确认妊娠状态。告知患者这些风险以及需要使用有效的非激素类避孕措施，因为贝组替凡(Belzutifan)可能使某些激素类避孕药失效。

贫血

贝组替凡(Belzutifan)可能导致需要输血的严重贫血。在Study004中，90%的患者发生贫血，7%发生3级贫血。在Study001（一项在推荐剂量下治疗晚期实体瘤患者（n=58）的临床试验）中，76%的患者发生贫血，28%发生3级贫血。

在开始治疗前和治疗期间定期监测贫血。密切监测UGT2B17和CYP2C19双重代谢不良的患者，因为暴露量可能增加，从而可能增加贫血的发生率或严重程度。

根据临床指征对患者进行输血。对于血红蛋白<9克/分升的患者，暂停贝组替凡(Belzutifan)直至血红蛋白≥9克/分升，然后根据贫血的严重程度以减低的剂量恢复给药或永久停药。对于危及生命的贫血或需要紧急干预时，暂停贝组替凡(Belzutifan)直至血红蛋白≥9克/分升，然后以减低的剂量恢复给药或永久停药。

不建议在接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的患者中使用红细胞生成刺激剂（ESA）治疗贫血。

低氧血症

贝组替凡(Belzutifan)可能导致可能需要停药、补充供氧或住院治疗的严重低氧血症。在Study004中，1.6%的患者发生低氧血症。在Study001（一项在推荐剂量下治疗晚期实体瘤患者（n=58）的临床试验）中，29%的患者发生低氧血症；16%为3级低氧血症。

在开始治疗前和治疗期间定期监测血氧饱和度。对于运动时血氧饱和度降低（例如，脉搏血氧仪读数<88%或动脉血氧分压≤55毫米汞柱），可考虑暂停贝组替凡(Belzutifan)直至运动时脉搏血氧饱和度高于88%，然后以相同或减低的剂量恢复给药。对于静息时血氧饱和度降低（例如，脉搏血氧仪读数<88%或动脉血氧分压≤55毫米汞柱）或需要紧急干预时，暂停贝组替凡(Belzutifan)直至情况解决，然后以减低的剂量恢复给药或停药。对于危及生命或复发的症状性低氧血症，永久停用贝组替凡(Belzutifan)。告知患者立即向医疗保健提供者报告低氧血症的体征和症状。

不良反应

在Study004中，15%的患者发生了严重不良反应，包括贫血、低氧血症、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞（各1例患者）。

因不良反应而永久停用贝组替凡(Belzutifan)的患者占3.3%，原因为头晕和阿片类药物过量（各1.6%）。

最常见的不良反应（≥25%）为：血红蛋白降低（93%）、贫血（90%）、疲劳（64%）、肌酐升高（64%）、头痛（39%）、头晕（38%）、葡萄糖升高（34%）和恶心（31%）。

在Study001（一项在推荐剂量下治疗晚期实体瘤患者（n=58）的临床试验）中，还报告了以下额外不良反应：水肿、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、呕吐、腹泻和脱水。

药物相互作用

贝组替凡(Belzutifan)与UGT2B17或CYP2C19抑制剂同时给药会增加belzutifan的血浆暴露量，这可能会增加不良反应的发生率和严重程度。监测贫血和低氧血症，并按建议减少贝组替凡(Belzutifan)的剂量。

贝组替凡(Belzutifan)与CYP3A4底物（包括激素类避孕药）同时给药会降低CYP3A4底物的浓度，这可能降低这些底物的疗效。贝组替凡(Belzutifan)与激素类避孕药同时给药可能导致避孕失败或突破性出血增加。

特殊人群用药

哺乳

由于可能对母乳喂养的儿童造成严重不良反应，建议女性在贝组替凡(Belzutifan)治疗期间和最后一次给药后1周内不要哺乳。

有生育潜力的女性和男性

当给孕妇服用时，贝组替凡(Belzutifan)可能对胎儿造成伤害。在开始贝组替凡(Belzutifan)治疗前，确认有生育潜力女性的妊娠状态。

使用贝组替凡(Belzutifan)可能降低激素类避孕药的疗效。建议有生育潜力的女性在贝组替凡(Belzutifan)治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效的非激素类避孕措施。建议有生育潜力女性伴侣的男性在贝组替凡(Belzutifan)治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。

根据动物研究结果，贝组替凡(Belzutifan)可能损害有生育潜力男性的生育能力，并且这种影响的可逆性尚不清楚。

儿科使用

贝组替凡(Belzutifan)在18岁以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。