FDA批准Rybrevant Faspro用于治疗EGFR突变型非小细胞肺癌

2025年12月17日，强生公司今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准RybrevantFaspro（amivantamab和hyaluronidase-lpuj），这是首个且唯一一个用于表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的皮下注射疗法。RybrevantFaspro获批覆盖静脉注射Rybrevant（amivantamab-vmjw）的所有适应症。

与静脉输注相比，RybrevantFaspro为患者提供了显著更高的便利性，并减轻了医疗资源的负担：

将给药时间从数小时缩短至五分钟（显著短于以化疗为基础的方案，后者可能需要长达一小时）。

给药相关反应（ARRs）大约降低五倍（皮下注射组为13%，而静脉输注组为66%）。

静脉血栓栓塞（VTE）发生率降低（皮下注射组为11%，静脉输注组为18%）。

基于3期PALOMA-3研究（NCT05388669）的结果，RybrevantFaspro达到了与Rybrevant一致的疗效，满足了通过血液中amivantamab水平[第2周期第1天或第4周期第1天的谷浓度（Ctrough）以及第2周期第1-15天的曲线下面积（AUC）]衡量的两个共同主要药代动力学（PK）终点。PALOMA-3的研究结果首次作为最新突破性口头报告在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，并发表于《临床肿瘤学杂志》。

2024年ASCO公布并发表于《临床肿瘤学杂志》的数据还发现，与静脉输注组相比，皮下注射组显示出更长的缓解持续时间（DoR）、更优的无进展生存期（PFS）和更长的总生存期（OS）。接受皮下注射联合Lazcluze治疗的患者中位OS显著更高（HR0.62；95%CI，0.42–0.92；名义P=0.02）。在12个月时，接受皮下注射的患者有65%存活，而静脉输注组为51%。

GO2forLungCancer首席医疗执行官JoelleFathi博士表示：“患者现在拥有了一种简单、无需化疗的一线选择，不仅能更精准地靶向疾病，还能显著提高生存率。随着RybrevantFaspro的推出，治疗变得更快捷、创伤更小，并且更符合患者最看重的方面：时间、舒适和尊严。这种疗法减少了长时间输注带来的身心负担，让患者及其家人有机会重获宝贵时光，专注于生活本身，而非治疗。”

这一里程碑建立在3期MARIPOSA研究中Rybrevant联合Lazcluze为未经治疗的（一线）局部晚期或转移性EGFR外显子19缺失（ex19del）或L858R替代突变NSCLC患者所提供的具有统计学显著性和临床意义的总生存期数据之上。在中位随访时间为37.8个月时，Rybrevant联合Lazcluze与奥希替尼相比，死亡风险降低了具有统计学显著性的幅度（风险比[HR]为0.75；95%置信区间[CI]为0.61-0.92，P=0.0048）。联合治疗组的中位OS尚未达到（95%CI，42.9-不可估计），预计OS获益将超过四年，比奥希替尼观察到的三年中位OS（36.7个月；95%CI，33.4-41.0）至少延长一年。

希望之城医学肿瘤学与治疗研究系助理临床教授、PALOMA-3和MARIPOSA研究的主要研究者DannyNguyen医学博士表示：“Rybrevant联合Lazcluze通过预防耐药改变了疾病的生物学特性，在一线治疗中提供了无与伦比的总生存期，同时免除了化疗。现在，随着RybrevantFaspro的获批，我们拥有了一种全新的皮下注射疗法，与静脉输注相比疗效一致，同时提供了更以患者为中心的体验。”

强生创新医学实体肿瘤事业部总裁BiljanaNaumovic解释说：“RybrevantFaspro的获批是一个关键的进步，因为EGFR阳性NSCLC患者此前治疗选择有限。现在，患者将能更方便地获得这种变革性治疗，以及主动管理常见皮肤不良反应所需的工具。”

与静脉输注相比，RybrevantFaspro的ARR发生率更低（13%对66%）。在RybrevantFaspro和Lazcluze组中，导致任何研究治疗中断的ARR发生率也显著更低（1.0%）。当使用RybrevantFaspro联合Lazcluze并采用预防性抗凝治疗时（n=164），观察到VTE发生率为7%，这代表了晚期NSCLC患者恢复到基线风险水平。与静脉输注治疗的患者相比，所有接受RybrevantFaspro联合Lazcluze治疗的患者VTE发生率更低（11%对18%）。

总体而言，RybrevantFaspro的安全性特征与已知的静脉输注安全性特征以及与Lazcluze联合用药时基本一致。RybrevantFaspro联合Lazcluze最常见的不良反应（≥20%）为皮疹、指甲毒性、肌肉骨骼疼痛、水肿、疲劳、恶心、出血、周围神经病变、食欲减退、便秘、腹泻、瘙痒和皮肤干燥。

关于PALOMA-3研究

PALOMA-3（NCT05388669）入组了418名患者，是一项随机、开放标签的3期研究，评估RybrevantFaspro（通过手动注射给药）联合Lazcluze相较于基于Rybrevant的方案联合Lazcluze，在奥希替尼和化疗后进展的EGFR突变型晚期或转移性NSCLC患者中的PK、疗效和安全性。该研究的共同主要PK终点是谷浓度[第2周期第1天或第4周期第1天的谷浓度（Ctrough）以及第2周期第1-15天的曲线下面积（AUC）]。关键次要终点是ORR和PFS。OS是预定义的探索性终点。建议在治疗的前四个月进行预防性抗凝治疗。

关于MARIPOSA研究

MARIPOSA（NCT04487080）入组了1,074名患者，是一项随机、3期研究，评估Rybrevant联合Lazcluze对比奥希替尼，以及对比单用Lazcluze，用于一线治疗携带EGFRex19del或替代突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。该研究的主要终点是由盲态独立中央审查（BICR）根据RECISTv1.1指南评估的PFS。次要终点包括OS、ORR、DoR、首次后续治疗后的无进展生存期（PFS2）和颅内PFS。

对第三代TKI（如奥希替尼，单用或联合化疗）的耐药性，仍然是实现长期疾病控制的主要障碍。Rybrevant联合Lazcluze方案采用三重作用机制：从两个角度靶向EGFR突变、阻断MET并调动免疫系统。这种方法有可能通过减少获得性耐药机制的谱系和复杂性来改变疾病的自然病程。

在2025年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）上公布的MARIPOSA新分析显示，与一线奥希替尼相比，该联合方案显著降低了EGFR和MET驱动耐药的发生。联合治疗组中3%的患者出现MET扩增，而奥希替尼组为13%（P=0.002）；Rybrevant联合Lazcluze组的继发性EGFR突变（如C797S）也显著较低（1%对8%；P=0.01）。值得注意的是，奥希替尼组中23%的患者在六个月内因获得性MET扩增导致早期停药，而Rybrevant联合Lazcluze组仅为4%。

关于非小细胞肺癌（NSCLC）

在全球范围内，肺癌是最常见的癌症之一，其中NSCLC占所有肺癌病例的80%至85%。NSCLC的主要亚型包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。NSCLC中最常见的驱动突变之一是EGFR的改变，EGFR是一种控制细胞生长和分裂的受体酪氨酸激酶。EGFR突变存在于10%至15%的西方NSCLC腺癌组织学患者中，而在亚洲患者中发生率高达40%至50%。EGFR外显子19缺失或EGFRL858R突变是最常见的EGFR突变。

所有接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的晚期NSCLC和EGFR突变患者的五年生存率低于20%。EGFR外显子20插入突变是第三大常见的激活EGFR突变。携带EGFR外显子20插入突变的患者在一线治疗中的真实世界五年总生存期（OS）为8%，这差于携带EGFR外显子19缺失或L858R突变的患者（其真实世界五年OS为19%）。

关于EGFR突变

表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC中最常见的致癌驱动因素之一，尤其是在年轻人和从不吸烟者中。这些突变促进不受控制的细胞生长，并与不良预后相关。尽管靶向治疗（包括第三代EGFRTKI）取得了进展，但长期生存仍然有限，五年生存率低于20%。克服耐药机制（如MET扩增和继发性EGFR突变）对于改善EGFR突变型NSCLC的预后和延长生存至关重要。

适应症

RybrevantFaspro（amivantamab和hyaluronidase-lpuj）和Rybrevant（amivantamab-vmjw）适用于：

联合Lazcluze（拉泽替尼），用于经FDA批准的检测方法检测出EGFR外显子19缺失或外显子21L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。

联合卡铂和培美曲塞，用于治疗经EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的、携带EGFR外显子19缺失或外显子21L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

联合卡铂和培美曲塞，用于经FDA批准的检测方法检测出EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。

作为单药，用于经FDA批准的检测方法检测出EGFR外显子20插入突变、且在铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

重要安全信息

禁忌症

RybrevantFaspro禁用于已知对透明质酸酶或其任何辅料过敏的患者。

警告和注意事项

RybrevantFaspro的过敏和给药相关反应

RybrevantFaspro可能引起过敏和给药相关反应（ARRs）；ARR的体征和症状包括呼吸困难、潮红、发热、寒战、胸部不适、低血压和呕吐。ARR发生的中位时间约为2小时。

Rybrevant的输注相关反应

Rybrevant可能引起输注相关反应（IRR），包括过敏反应；IRR的体征和症状包括呼吸困难、潮红、发热、寒战、恶心、胸部不适、低血压和呕吐。IRR发生的中位时间约为1小时。

间质性肺病/肺炎

RybrevantFaspro和Rybrevant可能引起严重且致命的间质性肺病（ILD）/肺炎。

与Lazcluze联合用药时的静脉血栓栓塞事件

RybrevantFaspro和Rybrevant联合Lazcluze可能引起严重且致命的静脉血栓栓塞（VTE）事件，包括深静脉血栓形成和肺栓塞。在没有预防性抗凝治疗的情况下，大多数事件发生在治疗的前四个月内。

监测VTE事件的体征和症状，并给予适当的医学处理。根据严重程度停用RybrevantFaspro或Rybrevant和Lazcluze。一旦开始抗凝治疗，由医疗保健提供者酌情决定以相同剂量水平恢复RybrevantFaspro或Rybrevant和Lazcluze。

如果尽管进行了治疗性抗凝仍出现VTE复发，应永久停用RybrevantFaspro或Rybrevant。由医疗保健提供者酌情决定可以继续以相同剂量水平使用Lazcluze。有关Lazcluze的推荐剂量调整，请参阅Lazcluze处方信息。

皮肤不良反应

RybrevantFaspro和Rybrevant可能引起严重皮疹，包括中毒性表皮坏死松解症（TEN）、痤疮样皮炎、瘙痒和皮肤干燥。

眼部毒性

RybrevantFaspro和Rybrevant可能引起眼部毒性，包括角膜炎、睑缘炎、干眼症状、结膜充血、视力模糊、视力损害、眼痒、眼瘙痒和葡萄膜炎。

胚胎-胎儿毒性

根据动物模型，RybrevantFaspro、Rybrevant和Lazcluze在给孕妇使用时可能造成胎儿伤害。在开始使用RybrevantFaspro和Rybrevant前，核实有生育能力的女性的妊娠状态。告知孕妇和有生育能力的女性对胎儿的潜在风险。告知有生育能力的患者在使用RybrevantFaspro或Rybrevant治疗期间及最后一次给药后3个月内，以及使用Lazcluze最后一次给药后3周内，使用有效的避孕措施。

不良反应

RybrevantFaspro联合Lazcluze

在PALOMA-3（n=206）中，最常见的不良反应（≥20%）为皮疹（80%）、指甲毒性（58%）、肌肉骨骼疼痛（50%）、疲劳（37%）、口腔炎（36%）、水肿（34%）、恶心（30%）、腹泻（22%）、呕吐（22%）、便秘（22%）、食欲减退（22%）和头痛（21%）。最常见的3级或4级实验室异常（≥2%）为淋巴细胞计数降低（6%）、钠降低（5%）、钾降低（5%）、白蛋白降低（4.9%）、丙氨酸氨基转移酶升高（3.4%）、血小板计数降低（2.4%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（2%）、γ-谷氨酰转移酶升高（2%）和血红蛋白降低（2%）。

33%的患者发生严重不良反应，其中发生率≥2%的包括ILD/肺炎（6%）；肺炎、VTE和疲劳（各2.4%）。接受RybrevantFaspro治疗的患者中，5%因不良反应死亡，包括ILD/肺炎（1.9%）、肺炎（1.5%）、呼吸衰竭和猝死（各1%）。

Rybrevant联合Lazcluze

在MARIPOSA（n=421）中，最常见的不良反应（≥20%）为皮疹（86%）、指甲毒性（71%）、输注相关反应（Rybrevant）（63%）、肌肉骨骼疼痛（47%）、口腔炎（43%）、水肿（43%）、VTE（36%）、感觉异常（35%）、疲劳（32%）、腹泻（31%）、便秘（29%）、COVID-19（26%）、出血（25%）、皮肤干燥（25%）、食欲减退（24%）、瘙痒（24%）和恶心（21%）。最常见的3级或4级实验室异常（≥2%）为白蛋白降低（8%）、钠降低（7%）、ALT升高（7%）、钾降低（5%）、血红蛋白降低（3.8%）、AST升高（3.8%）、GGT升高（2.6%）和镁升高（2.6%）。

49%的患者发生严重不良反应，其中发生率≥2%的包括VTE（11%）、肺炎（4%）、ILD/肺炎和皮疹（各2.9%）、COVID-19（2.4%）、胸腔积液和IRR（Rybrevant）（各2.1%）。7%的患者发生致死性不良反应，原因包括未特指的死亡（1.2%）；脓毒症和呼吸衰竭（各1%）；肺炎、心肌梗死和猝死（各0.7%）；脑梗死、肺栓塞和COVID-19感染（各0.5%）；以及ILD/肺炎、急性呼吸窘迫综合征和心肺骤停（各0.2%）。

Rybrevant联合卡铂和培美曲塞

在MARIPOSA-2（n=130）中，最常见的不良反应（≥20%）为皮疹（72%）、IRR（59%）、疲劳（51%）、指甲毒性（45%）、恶心（45%）、便秘（39%）、水肿（36%）、口腔炎（35%）、食欲减退（31%）、肌肉骨骼疼痛（30%）、呕吐（25%）和COVID-19（21%）。最常见的3级或4级实验室异常（≥2%）为中性粒细胞降低（49%）、白细胞降低（42%）、淋巴细胞降低（28%）、血小板降低（17%）、血红蛋白降低（12%）、钾降低（11%）、钠降低（11%）、丙氨酸氨基转移酶升高（3.9%）、白蛋白降低（3.8%）和γ-谷氨酰转移酶升高（3.1%）。

在MARIPOSA-2中，32%的患者发生严重不良反应，其中发生率>2%的包括呼吸困难（3.1%）、血小板减少症（3.1%）、脓毒症（2.3%）和肺栓塞（2.3%）。2.3%的患者发生致死性不良反应；包括呼吸衰竭、脓毒症和室颤（各0.8%）。

在PAPILLON（n=151）中，最常见的不良反应（≥20%）为皮疹（90%）、指甲毒性（62%）、口腔炎（43%）、IRR（42%）、疲劳（42%）、水肿（40%）、便秘（40%）、食欲减退（36%）、恶心（36%）、COVID-19（24%）、腹泻（21%）和呕吐（21%）。最常见的3级或4级实验室异常（≥2%）为白蛋白降低（7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（4%）、γ-谷氨酰转移酶升高（4%）、钠降低（7%）、钾降低（11%）、镁降低（2%）、以及白细胞（17%）、血红蛋白（11%）、中性粒细胞（36%）、血小板（10%）和淋巴细胞（11%）降低。

在PAPILLON中，37%的患者发生严重不良反应，其中发生率≥2%的包括皮疹、肺炎、ILD、肺栓塞、呕吐和COVID-19。7名患者（4.6%）发生致死性不良反应，原因包括肺炎、脑血管意外、心呼吸骤停、COVID-19、脓毒症和未特指的死亡。

Rybrevant作为单药

在CHRYSALIS（n=129）中，最常见的不良反应（≥20%）为皮疹（84%）、IRR（64%）、甲沟炎（50%）、肌肉骨骼疼痛（47%）、呼吸困难（37%）、恶心（36%）、疲劳（33%）、水肿（27%）、口腔炎（26%）、咳嗽（25%）、便秘（23%）和呕吐（22%）。最常见的3级或4级实验室异常（≥2%）为淋巴细胞降低（8%）、白蛋白降低（8%）、磷酸盐降低（8%）、钾降低（6%）、碱性磷酸酶升高（4.8%）、葡萄糖升高（4%）、γ-谷氨酰转移酶升高（4%）和钠降低（4%）。

30%的患者发生严重不良反应，其中发生率≥2%的包括肺栓塞、肺炎/ILD、呼吸困难、肌肉骨骼疼痛、肺炎和肌无力。2名患者（1.5%）因肺炎发生致死性不良反应，1名患者（0.8%）因猝死。

Lazcluze药物相互作用

避免Lazcluze与强效和中效CYP3A4诱导剂同时使用。考虑使用对CYP3A4无诱导潜力的替代伴随药物。

对于CYP3A4或BCRP底物类药物，当浓度微小变化可能导致严重不良反应时，应按照该CYP3A4或BCRP底物批准的药品说明书中推荐的监测方法，监测与这些底物相关的不良反应。