宗格替尼(Zongertinib)的说明书

宗格替尼（Zongertinib）是口服的高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂，是为既往接受过全身性治疗、携带HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域激活突变、不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌成人患者。

药品名称

通用名称：宗格替尼（Zongertinib）

商品名：Hernexeos

适应靶点

靶向人表皮生长因子受体2（HER2，又称ERBB2）酪氨酸激酶域激活突变。

适应症

用于成人不可切除或转移性非鳞状NSCLC，其肿瘤须经FDA批准的检测方法证实携带上述突变，且既往已接受全身性治疗。

剂型与规格

薄膜衣片，60mg。

用药前评估

1、确认肿瘤标本中存在HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域激活突变。

2、评估肝功能检查（如ALT、AST和总胆红素）。

3、评估左心室射血分数（LVEF）。

4、确认有生育能力的女性的妊娠状态。

推荐剂量(成人)

非小细胞肺癌（口服）

体重<90kg的成人：120mg每日一次。

体重≥90kg的成人：180mg每日一次。

持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

剂量调整

1、针对不良反应的剂量调整

（1）初始剂量递减

对于接受180mg每日一次的患者，首次减量至120mg每日一次；若需进一步减量，则减至60mg每日一次。

对于接受120mg每日一次的患者，首次减量至60mg每日一次。

若60mg每日一次仍无法耐受，则永久停药。

（2）肝毒性

3级或4级ALT和/或AST升高（但总胆红素未升高）：暂停用药，待恢复至≤1级或基线水平后，以降低的剂量水平恢复用药。

3级总胆红素升高：暂停用药，待恢复至≤1级或基线后，以降低的剂量水平恢复用药。

4级总胆红素升高：永久停药。

ALT或AST≥3倍正常上限（ULN）且总胆红素≥2倍ULN：永久停药。

（3）左心室功能不全

LVEF为40%~50%且较基线下降10%~19%：暂停用药，待恢复至≤1级或较基线下降<10%。若在4周内恢复，则按原剂量恢复；若4周内未恢复，则永久停药。

LVEF为20%~39%或较基线下降≥20%：暂停用药，待恢复至≤1级或较基线下降<10%。若在4周内恢复，则以降低的剂量恢复；若4周内未恢复，则永久停药。

出现症状性充血性心力衰竭：永久停药。

（4）间质性肺病/肺炎

2级：暂停用药，待缓解后以降低的剂量恢复；若ILD/肺炎复发，则永久停药。

3级或4级：永久停药。

（5）腹泻

2级：维持剂量，启动止泻治疗。

2级且经止泻治疗仍持续≥2天：暂停用药，待恢复至≤1级后以降低的剂量恢复。

3级或4级：暂停用药，待恢复至≤1级后以降低的剂量恢复；若腹泻在最佳支持治疗（包括止泻药）和暂停用药后14天内未缓解至≤1级，则永久停药。

（6）其他不良反应

3级：暂停用药，待恢复至≤1级或基线后，以降低的剂量恢复。

4级：永久停药。

2、针对药物相互作用的剂量调整

避免与强效CYP3A诱导剂联合使用。若无法避免，则根据体重增加宗格替尼（Zongertinib）剂量：

体重<90kg的患者，从120mg增至240mg；

体重≥90kg的患者，从180mg增至360mg。

在停用CYP3A诱导剂后7~14天，恢复至使用诱导剂前的宗格替尼（Zongertinib）剂量。

3、漏服处理

若漏服时间在12小时以内，应补服；若超过12小时，则跳过漏服剂量，按计划服用下一次剂量。

4、特殊人群

肝功能损害：尚无特定人群剂量调整。

肾功能损害：尚无特定人群剂量调整。

老年患者：尚无特定人群剂量调整。

5、用药注意事项

若服药后发生呕吐，不要额外补服，按计划时间服用下一次剂量。

体重<90kg的患者每日一次服用两片60mg片剂以达到完整120mg剂量；体重≥90kg的患者每日一次服用三片60mg片剂以达到完整180mg剂量。

6、监测

治疗开始后前12周内每2周监测肝功能（ALT、AST、总胆红素），之后每月监测一次，并根据临床需要增加频次。

定期评估LVEF，并根据临床需要增加评估。

监测提示间质性肺病（ILD）或肺炎的新发或加重症状（如呼吸困难、咳嗽、发热）。

7、给药方法

口服给药：片剂，餐前或餐后服用均可。

用水整片吞服；不可分割、压碎或咀嚼。

不良反应

最常见不良反应(≥20%)

腹泻、肝毒性、皮疹、疲劳、恶心。

最常见的3级或4级实验室异常(≥2%)

淋巴细胞减少、ALT升高、AST升高、血钾降低、γ-谷氨酰转移酶升高。

注意事项

1、肝毒性

可能发生严重且危及生命的肝毒性，包括药物性肝损伤。治疗前、治疗开始后前12周内每2周监测肝功能（ALT、AST、总胆红素），之后每月监测并根据临床需要增加频次；对于转氨酶升高的患者应更频繁检测。根据不良反应严重程度暂停、减量或永久停药。

2、左心室功能不全

可能发生严重左心室功能不全。包括宗格替尼（Zongertinib）在内的抗HER2治疗已观察到LVEF下降。宗格替尼（Zongertinib）尚未在既往有临床意义的心脏病史或治疗前LVEF<50%的患者中进行研究。 定期评估LVEF，并根据临床需要增加评估。

3、间质性肺病/肺炎

可能发生严重且危及生命的ILD/肺炎。监测患者有无新发或加重的ILD/肺炎症状（如呼吸困难、咳嗽、发热）。根据确诊的ILD/肺炎严重程度，暂停、减量或永久停药。

4、胎儿/新生儿发病率和死亡率

对胎儿有潜在危险性，孕妇及可能怀孕的女性应知晓此风险；具有生育能力的女性在治疗期间及末次给药后2周内，需使用可靠的避孕手段

特殊人群用药

1、妊娠

尚无孕妇使用的人体数据。基于动物研究，妊娠期给药可致胎儿伤害。孕妇和有生育能力的女性对胎儿的潜在风险。

2、哺乳

尚不清楚宗格替尼（Zongertinib）是否分泌至人乳，或对母乳喂养婴儿或产奶量有何影响。女性在治疗期间及末次给药后2周内不要哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

对妊娠女性给药可引起胚胎-胎儿伤害。治疗前确认妊娠状态。有生育能力的女性在治疗期间及末次给药后2周内使用有效避孕措施。宗格替尼（Zongertinib）可能损害女性和男性的生育力。

4、儿童使用

安全性和有效性尚未确立。

5、老年使用

在260例接受宗格替尼（Zongertinib）治疗的非鳞状NSCLC伴HER2突变患者中，46%年龄≥65岁，12%年龄≥75岁。老年患者与年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

6、肝功能损害

轻度肝功能损害患者中未观察到宗格替尼（Zongertinib）药代动力学的临床显著差异；中重度肝功能损害患者的研究尚不充分。

7、肾功能损害

轻度肾功能损害患者中未观察到宗格替尼（Zongertinib）药代动力学的临床显著差异；中重度肾功能损害或终末期肾病患者的研究尚不充分。

禁忌症

无。

药代动力学

1、吸收

绝对生物利用度76%。

血药峰浓度约在服药后2小时达到。

稳态浓度约在2.5天内达到。

高脂餐不影响AUC或血药峰浓度。

2、分布

血浆蛋白结合率>99%。

3、消除

代谢：CYP介导的氧化途径占肝脏总代谢的48%~62%（主要为CYP3A4和CYP3A5），葡萄糖醛酸化占13%~25%（主要为UGT1A4），谷胱甘肽结合占13%~26%。

消除途径：93%的剂量经粪便排泄（其中31%为原形），1.3%经尿液排泄（其中0.2%为原形）。

半衰期：12小时。

药物相互作用

宗格替尼（Zongertinib）是CYP3A的底物；是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的抑制剂。

1、受肝药酶影响或影响肝药酶的药物

与强效CYP3A抑制剂联用不影响宗格替尼（Zongertinib）的药代动力学。

与中效CYP3A诱导剂联用对宗格替尼（Zongertinib）的血药峰浓度和AUC的影响未知。

由于可能降低宗格替尼（Zongertinib）的疗效，应避免与强效CYP3A4诱导剂联用；若无法避免，则需增加宗格替尼（Zongertinib）剂量。

2、影响转运系统或受转运系统影响的药物

宗格替尼（Zongertinib）与BCRP底物药物联用可能增加BCRP底物的暴露量和毒性。应避免与某些BCRP底物（其浓度轻微增加即可能导致严重不良反应）联用，并考虑替代治疗；若无法避免，应密切监测患者不良反应，并遵循该BCRP底物获批说明书的建议。对于其他BCRP底物，应监测不良反应增加情况，并根据临床需要调整这些底物的剂量。

与强效P-糖蛋白（P-gp）和BCRP抑制剂联用不影响宗格替尼（Zongertinib）的药代动力学。

3、特定药物相互作用

卡马西平：可使宗格替尼（Zongertinib）的血药峰浓度和AUC分别降低43%和63%。应避免联用；若无法避免，需增加宗格替尼（Zongertinib）剂量。

达比加群：未发现对达比加群药代动力学有临床显著影响。

二甲双胍：未发现对二甲双胍药代动力学有临床显著影响。

咪达唑仑：未发现对咪达唑仑药代动力学有临床显著影响。

瑞格列奈：未发现对宗格替尼（Zongertinib）药代动力学有临床显著影响。

瑞舒伐他汀：可使瑞舒伐他汀的血药峰浓度和AUC分别增加3倍和2.3倍。应密切监测患者不良反应，并遵循瑞舒伐他汀获批说明书的建议。

贮存要求

口服片剂：储存于20~25°C（允许在15~30°C之间波动）。保存在原包装内，内置干燥剂以防潮。

开启后3个月内使用；开启瓶后3个月未用完的药片应丢弃。