FDA批准塞利尼索(selinexor)用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者

2019年7月3日，Karyopharm TherapeuticsInc.一家专注于肿瘤学的制药公司，宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已批准口服塞利尼索(selinexor)，一种核输出抑制剂，与地塞米松联合用于治疗已接受至少四种既往治疗且疾病对至少两种蛋白酶体抑制剂、至少两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体难治的成人复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。该适应症基于缓解率获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。正在进行的随机III期BOSTON研究评估塞利尼索(selinexor)联合Velcade（硼替佐米）和低剂量地塞米松，将作为确证性试验。FDA的加速批准计划旨在允许对治疗严重疾病且填补未满足医疗需求的药物进行快速批准。

Karyopharm创始人、总裁兼首席科学官Sharon Shacham博士、MBA表示：“随着今天FDA对塞利尼索(selinexor)的加速批准，经过大量既往治疗的多发性骨髓瘤患者现在将拥有一种新的治疗选择来治疗他们的疾病。在过去十年中，发现、开发并获得FDA对塞利尼索(selinexor)及其新颖作用机制的批准，需要许多人的奉献，包括参与我们临床试验的患者、护理人员和医生，以及Karyopharm的许多员工。我们非常感激每个人对这一重要里程碑的贡献，并期待在改善癌症患者生活的追求中进入下一阶段。”

“在作为塞利尼索(selinexor)加速批准依据的关键性IIb期STORM研究中，83名患者亚组中观察到的25.3%缓解率具有临床意义，并且是我们晚期难治性疾病患者临床获益的有效替代标志物，”Sundar Jagannath医学博士表示，他是西奈山医学院Tisch癌症研究所多发性骨髓瘤项目主任、医学教授（血液学和医学肿瘤学），也是STORM研究的主要研究者。

“尽管多发性骨髓瘤的治疗最近取得了进展，但几乎所有患者都会出现对我们目前可用的五种最常用抗骨髓瘤药物耐药的疾病，而且该患者群体的预后特别差。口服塞利尼索(selinexor)的加速批准标志着复发难治性多发性骨髓瘤患者治疗模式的重要进步，在我看来，是我们治疗武器库的重要补充，”Paul Richardson医学博士表示，他是Dana-Farber癌症研究所Jerome Lipper多发性骨髓瘤中心临床项目负责人兼临床研究主任。

Karyopharm首席执行官Michael G.Kauffman医学博士、哲学博士评论道：“从2000年的Velcade开始，我一直致力于骨髓瘤新药的研究，我很高兴看到该领域总体上取得了如此令人兴奋的进展，患者的生存时间和生活质量都有了显著提高。口服塞利尼索(selinexor)靶向XPO1的加速批准代表了自2015年以来骨髓瘤新靶点的首次批准，我们期待推进塞利尼索(selinexor)的进一步临床开发。”

塞利尼索(selinexor)概述

塞利尼索(selinexor)是一种首创的口服选择性核输出抑制剂（SINE）化合物。塞利尼索(selinexor)通过选择性结合并抑制核输出蛋白exportin1（XPO1，也称为CRM1）发挥作用。塞利尼索(selinexor)阻断肿瘤抑制因子、生长调节因子和抗炎蛋白的核输出，导致这些蛋白在细胞核中积累并增强其在细胞中的抗癌活性。这些蛋白被迫滞留核内可以对抗多种致癌通路，这些通路若不受抑制，会使具有严重DNA损伤的癌细胞继续以不受约束的方式生长和分裂。

常见的不良反应

最常见的不良反应（发生率≥20%）为血小板减少症、疲劳、恶心、贫血、食欲减退、体重下降、腹泻、呕吐、低钠血症、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、便秘、呼吸困难以及上呼吸道感染。

因不良反应导致的治疗中止率为27%；53%的患者进行了塞利尼索(selinexor)剂量降低，65.3%的患者进行了塞利尼索(selinexor)剂量中断。在接受塞利尼索(selinexor)的患者中，需要永久停药的、发生率在4%或以上的最常见不良反应包括疲劳、恶心和血小板减少症。致死性不良反应发生率为8.9%。

1、血小板减少症

塞利尼索(selinexor)可引起血小板减少症，导致可能致命的出血。血小板减少症在74%的患者中报告为不良反应，接受塞利尼索(selinexor)治疗的患者中61%发生严重（3-4级）血小板减少症。首次事件发生的中位时间为22天。23%的血小板减少症患者发生出血，5%的血小板减少症患者发生临床显著出血，<1%的患者发生致命性出血。

在基线时、治疗期间以及临床指征时监测血小板计数。在治疗的前两个月内更频繁地监测。根据临床指征进行血小板输注和/或其他治疗。监测患者的出血体征和症状并及时评估。根据不良反应的严重程度中断和/或降低剂量，或永久停药。

2、中性粒细胞减少症

塞利尼索(selinexor)可引起中性粒细胞减少症，可能增加感染风险。中性粒细胞减少症在34%的患者中报告为不良反应，接受塞利尼索(selinexor)治疗的患者中21%发生严重（3-4级）中性粒细胞减少症。首次事件发生的中位时间为25天。3%的患者报告了发热性中性粒细胞减少症。

在基线时、治疗期间以及临床指征时获取中性粒细胞计数。在治疗的前两个月内更频繁地监测。监测患者伴随感染的体征和症状并及时评估。考虑支持措施，包括针对感染迹象使用抗菌药物以及使用生长因子（如G-CSF）。根据不良反应的严重程度中断和/或降低剂量，或永久停药。

3、胃肠道毒性

接受塞利尼索(selinexor)治疗的患者发生了胃肠道毒性。

4、恶心/呕吐

恶心在72%的患者中报告为不良反应，接受塞利尼索(selinexor)治疗的患者中9%发生3级恶心。首次恶心事件发生的中位时间为3天。

呕吐在41%的患者中报告，接受塞利尼索(selinexor)治疗的患者中4%发生3级呕吐。首次呕吐事件发生的中位时间为5天。

在塞利尼索(selinexor)治疗前和治疗期间提供预防性5-HT3拮抗剂和/或其他抗恶心药物。通过剂量中断、降低和/或停药来管理恶心/呕吐。对有风险的患者给予静脉输液和补充电解质以预防脱水。根据临床指征使用额外的抗恶心药物。

5、腹泻

腹泻在44%的患者中报告为不良反应，接受塞利尼索(selinexor)治疗的患者中6%发生3级腹泻。腹泻发生的中位时间为15天。

通过剂量调整和/或标准止泻药管理腹泻；对有风险的患者给予静脉输液以预防脱水。

6、厌食/体重下降

厌食在53%的患者中报告为不良反应，接受塞利尼索(selinexor)治疗的患者中5%发生3级厌食。厌食发生的中位时间为8天。

体重下降在47%的患者中报告为不良反应，接受塞利尼索(selinexor)治疗的患者中1%发生3级体重下降。体重下降发生的中位时间为15天。

在基线时、治疗期间以及临床指征时监测患者体重。在治疗的前两个月内更频繁地监测。通过剂量调整、食欲刺激剂和营养支持来管理厌食和体重下降。

7、低钠血症

塞利尼索(selinexor)可引起低钠血症；接受塞利尼索(selinexor)治疗的患者中39%发生低钠血症，22%的患者发生3级或4级低钠血症。首次事件发生的中位时间为8天。

在基线时、治疗期间以及临床指征时监测钠水平。在治疗的前两个月内更频繁地监测。校正伴随高血糖（血清葡萄糖>150mg/dL）和高血清副蛋白水平的钠水平。根据临床指南（静脉生理盐水和/或盐片）治疗低钠血症，包括饮食审查。根据不良反应的严重程度中断和/或降低剂量，或永久停药。

8、感染

在接受塞利尼索(selinexor)的患者中，52%的患者发生了任何级别的感染。任何级别的上呼吸道感染发生在21%的患者中，肺炎发生在13%的患者中，败血症发生在6%的患者中。25%的患者报告了≥3级感染，4%的患者发生了因感染导致的死亡。最常报告的≥3级感染是肺炎（9%的患者），其次是败血症（6%）。肺炎发生的中位时间为54天，败血症为42天。大多数感染与中性粒细胞减少症无关，由非机会性微生物引起。

9、神经毒性

接受塞利尼索(selinexor)治疗的患者发生了神经毒性。

神经学不良反应包括头晕、晕厥、意识水平下降和精神状态改变（包括谵妄和意识模糊状态），发生在30%的患者中，接受塞利尼索(selinexor)治疗的患者中9%发生严重事件（3-4级）。首次事件发生的中位时间为15天。

优化水合状态、血红蛋白水平和伴随用药，以避免加重头晕或精神状态改变。

10、胚胎-胎儿毒性

基于动物研究数据及其作用机制，塞利尼索(selinexor)在妊娠妇女给药时可能导致胎儿伤害。在器官发生期给妊娠动物施用塞利尼索(selinexor)，在低于临床推荐剂量暴露下导致了结构异常和生长改变。

妊娠妇女用药对胎儿存在潜在风险。有生殖潜力的女性和有生殖潜力女性伴侣的男性在塞利尼索(selinexor)治疗期间及末次给药后1周内使用有效避孕措施。