贝普若韦生(Bepirovirsen)的说明书

贝普若韦生(Bepirovirsen)为乙肝病毒mRNA导向的反义寡核苷酸，与核苷（酸）类似物逆转录酶抑制剂联合用于无肝硬化的成人慢性乙肝病毒感染，推荐300mg皮下注射、最长24周，治疗前血小板计数须不低于100×10⁹/L。

药品名称

通用名称：贝普若韦生、Bepirovirsen

商品名称：Hibsago

剂型与规格

注射液（皮下注射），150mg/mL。

黑框警告：治疗中肝功能发作与血小板减少

治疗中肝功能发作：贝普若韦生(Bepirovirsen)可引起治疗中肝功能发作，ALT升高幅度超过正常上限20至40倍，并与HBsAg下降相伴随，部分病例伴有高胆红素血症。多数发生于治疗前12周内，在中断或永久停用治疗后缓解。治疗前必须检测ALT与总胆红素，治疗期间须频繁监测。有急性肝损伤或肝硬化证据的患者不得开始贝普若韦生(Bepirovirsen)治疗。根据肝功能化验结果，可能需要中断治疗，随后减量或停用。

血小板减少：贝普若韦生(Bepirovirsen)可引起血小板计数下降，导致突发且不可预测的血小板减少，可危及生命。开始治疗前须获取血小板计数以确认患者符合治疗条件，治疗前血小板计数低于100×10⁹/L为禁忌。治疗期间血小板计数不低于75×10⁹/L者每周监测，低于75×10⁹/L者须更频繁监测。患者出现血小板减少的症状或体征时，应尽快获取血小板计数，在血小板计数回升至100×10⁹/L及以上之前不得接受后续剂量；血小板计数低于50×10⁹/L者永久停用。

适应症

慢性乙型肝炎病毒感染

用于成人慢性乙肝病毒(HBV)感染，且无肝硬化，与核苷（酸）类似物逆转录酶抑制剂(NrtI)治疗联合使用。

须同时满足已接受NrtI治疗至少6个月，且HBV脱氧核糖核酸(DNA)已获抑制；乙肝表面抗原(HBsAg)水平不超过3000IU/mL，且该数值由FDA授权的检测方法确定。

使用限制

18岁以下患者的安全性与有效性尚未确立。HBV与丙型肝炎病毒(HCV)合并感染者、HBV与丁型肝炎病毒(HDV)合并感染者中的安全性与有效性尚未确立，其中HDV合并感染者不推荐使用。肝硬化患者，以及急性肝损伤或肝硬化合并轻度、中度、重度肝功能不全（Child-PughA、B或C级）者为禁忌。贝普若韦生(Bepirovirsen)不作为单药使用，须与NrtI联合。

作用机制

贝普若韦生(Bepirovirsen)为抗HBV药物。该分子为合成单链嵌合型反义寡核苷酸，采用gapmer结构，由5个2'-MOE修饰的核糖核苷酸翼区夹持中央10个脱氧核苷酸缺口，全长以硫代磷酸酯键连接。其设计与HBVmRNA上一段20个核苷酸的保守位点结合，该位点存在于前基因组RNA(pgRNA)、precore、preS1、preS2/S与XmRNA中。结合后形成DNA:RNA杂合双链，招募内源性核糖核酸酶H1(RNaseH1)，在3'-O-P键处催化病毒RNA链的不可逆水解，导致HBVmRNA降解，HBVDNA与病毒蛋白减少。

用药前提

1、治疗前检测

HBsAg定量：对所有患者检测血清或血浆HBsAg水平，识别基线不超过3000IU/mL者。

其他基线项目：HBVDNA、ALT、AST、胆红素、血小板计数、尿白蛋白肌酐比值(uACR)与估算肾小球滤过率(eGFR)，于治疗前检测，并按治疗中与治疗结束后的要求复测。

肝硬化排除：确认无肝硬化。血小板计数低于正常范围但仍在100×10⁹/L及以上者，须先排除肝硬化再开始治疗。

2、治疗期间监测

ALT与总胆红素：所有患者的最低要求为第12周前每周一次，第12至24周每两周一次；出现异常时按剂量调整规则加密。

血小板计数：所有患者的最低要求为每周一次至第24周；计数降至75×10⁹/L以下者每2至3天一次，降至25×10⁹/L以下者每日一次。

eGFR：所有患者的最低要求为每两周一次至第24周。

蛋白尿：治疗前检测uACR；治疗期间可视情况定期评估蛋白尿。

停药后复查：停药时化验异常者，ALT与总胆红素于第4、12、24周复查，血小板计数与eGFR于第4、12周复查。

3、处方前提与给药监督

仅在能够完成相应实验室监测以管理治疗方案时方可处方贝普若韦生(Bepirovirsen)，密切的实验室监测用于评估可能需要剂量调整、治疗中断或永久停药的毒性。首剂须在医护人员指导与监督下给药，以确保注射技术正确。医护人员确认适宜并安排包括实验室检测在内的医学随访后，患者或照护者可自行给药；此前医护人员须提供皮下注射技术的规范培训。

用法用量

推荐剂量

第1与第2周：300mg，即两支150mg皮下注射，每周两次，两次给药之间间隔3天或4天。

第3至24周：300mg，即两支150mg皮下注射，每周一次，每周固定在同一天给药。

联合用药：必须与NrtI治疗联合使用。

提前停药：治疗第12周未达到HBsAg小于1IU/mL者，可考虑提前停用贝普若韦生(Bepirovirsen)。

完成24周治疗后必须停用贝普若韦生(Bepirovirsen)，患者须继续NrtI治疗至少24周。

在额外24周NrtI治疗之后，对同时满足以下条件者可考虑停用NrtI：乙肝e抗原(HBeAg)阴性；HBVDNA低于定量下限（定义为小于20IU/mL）、HBsAg检测不到（检测下限0.05IU/mL）、ALT不超过正常上限2倍；不需要以NrtI治疗人免疫缺陷病毒(HIV)合并感染。

若停用NrtI，建议在停药后至少一年内频繁监测HBsAg、HBVDNA与肝功能，按临床需要常规监测。

给药方式

回温：给药前确保贝普若韦生(Bepirovirsen)在室温（低于30°C）放置至少30分钟。

外观检查：给药前透过注射器观察窗目视检查有无颗粒物或变色。药液应为澄明、无色至淡黄色且无可见颗粒。出现变色、浑浊或颗粒物者不得使用。不得振摇注射器。曾被摔落或损坏的注射器不得使用。

注射部位：注入大腿或腹部，避开脐周2英寸（5厘米）范围。由上臂外侧注射时须由照护者实施。不得注入皮肤触痛、瘀青、发红或发硬处，须轮换注射部位以降低注射部位反应风险。

300mg剂量的注射方法：使用两支150mg预充式注射器，一支接一支注射，每次选择不同注射部位，两个注射点相距至少2英寸（5厘米）。150mg剂量使用一支150mg预充式注射器。

剂量调整

1、基于ALT与总胆红素值的调整

ALT低于正常上限3倍者无需调整剂量，监测为第12周前每周一次、第12至24周每两周一次。

ALT升高而总胆红素低于正常上限1.5倍时，ALT低于正常上限10倍者无需调整剂量，监测频率同上；ALT为正常上限10倍至不足12倍者无需调整剂量，监测加密至每周两次，直至ALT处于下降趋势；ALT为正常上限12倍及以上者暂停治疗，待ALT降至正常上限10倍以下后以150mg每周一次恢复，若ALT继续下降则增至300mg每周一次；ALT达正常上限10倍及以上并持续4周或以上者永久停药，监测为每周两次直至ALT处于下降趋势，此后按临床需要。

ALT升高而总胆红素为正常上限1.5倍至不足2倍时，ALT达正常上限3倍及以上者暂停治疗，待ALT降至正常上限10倍以下且总胆红素降至正常上限1.5倍以下后以150mg每周一次恢复，若ALT处于下降趋势则增至300mg每周一次，监测加密至每周两次直至ALT处于下降趋势。

ALT升高而总胆红素为正常上限2倍及以上时，ALT达正常上限3倍及以上者永久停药，监测为每周两次直至ALT处于下降趋势，此后按临床需要。

如ALT或总胆红素较前次评估明显升高，即使尚未达到需要中断或停药的阈值，也应重复检测并在给予下一剂贝普若韦生(Bepirovirsen)前复核结果。

2、基于血小板计数的调整

血小板计数不低于100×10⁹/L者无需调整剂量，每周监测。

血小板计数75至不足100×10⁹/L者暂停治疗，待计数回升至100×10⁹/L及以上后以300mg每周一次恢复，每周监测。

血小板计数50至不足75×10⁹/L者暂停治疗，待计数回升至100×10⁹/L及以上后以300mg每周一次恢复，监测为每2至3天一次，直至连续3次计数不低于75×10⁹/L。

血小板计数25至不足50×10⁹/L者永久停药，监测为每2至3天一次，直至连续3次计数不低于75×10⁹/L。

血小板计数低于25×10⁹/L者永久停药，监测为每日一次，直至连续2次计数不低于25×10⁹/L。

两次相邻检测之间血小板计数下降30%及以上者，即使计数仍在100×10⁹/L及以上，也应重复检测并在给予后续剂量前复核结果。

3、基于eGFR的调整

eGFR较基线无显著变化者无需调整剂量，每两周监测一次至第24周。

eGFR较治疗前水平下降30%及以上并连续两次读数确认者暂停治疗，待eGFR回升至治疗前水平的15%以内后以300mg每周一次恢复，监测为每周一次直至eGFR稳定或恢复至治疗前水平。

4、其他情形

治疗期间出现血小板减少的症状或体征时，暂停给药并尽快获取血小板计数。

基于实验室检测结果，可能需要中断治疗、降低剂量或永久停药。

不良反应

最常见不良反应（≥10%）

注射部位反应、发热、乏力与头痛。

较少见的反应

超敏反应、血管性水肿。

实验室异常

ALT升高；血小板下降；中性粒细胞下降；eGFR下降。

注意事项

1、治疗中转氨酶升高（见黑框警告）

多数ALT升高发生于治疗前12周，在2周内开始缓解，且不伴随肝功能不全的临床体征或症状。ALT升高与先前或同时出现的HBsAg下降在时间上相关，提示宿主免疫反应。2%的受试者ALT升高达正常上限20倍及以上，在中断或永久停药后缓解。另有孤立病例的ALT升高伴随总胆红素升高至正常上限4倍，在永久停药后缓解。

治疗前必须检测ALT与总胆红素，有急性肝损伤或肝硬化证据者不得开始治疗。治疗中与治疗后按ALT与总胆红素监测及处理规则执行，所有患者的最低监测要求为第12周前每周一次、第12至24周每两周一次，必要时加密。根据肝功能化验结果可能需要减量、暂时中断或永久停药。

2、血小板减少（见黑框警告）

治疗期间任何时间均可出现血小板计数下降，导致突发且不可预测、可危及生命的血小板减少。

治疗前必须检测血小板计数，低于100×10⁹/L者不得开始治疗。计数低于正常范围但仍在100×10⁹/L及以上者，须先排除肝硬化。治疗中与治疗后按监测与处理规则执行，所有患者的最低监测要求为每周一次至第24周，必要时加密。计数低于50×10⁹/L者永久停药，并与专家会商考虑糖皮质激素治疗。

血小板减少的症状包括异常或延长的出血（如皮下出血点、容易瘀伤、血肿、结膜下出血、牙龈出血、鼻出血、咯血、月经不规则或量多于平时、呕血、血尿、便血、黑便）、颈部僵硬或不寻常的剧烈头痛。应告知患者一旦出现上述任何症状立即报告医护人员；出现症状或体征时须暂停给药并尽快获取血小板计数。

对血小板下降易感性较高的患者，如老年患者，或有出血素质与凝血障碍、重大出血事件史，或正在使用抗血小板药、抗凝药、降低血小板药物者，应权衡治疗的风险与获益。

3、肾功能恶化

临床试验中平均eGFR在开始用药4周内即下降，并在治疗期间继续下降，停药后一般可逆。eGFR下降的机制尚不明确。

所有患者治疗前须获取eGFR与uACR。临床试验排除了中度或重度肾功能不全（eGFR不超过60mL/min/1.73m²）或uACR大于0.3mg/mg的受试者，该人群的安全性数据不足。对肾损伤易感性较高的患者应权衡风险与获益。治疗中与治疗后按eGFR监测与处理规则执行，所有患者的最低监测要求为每两周一次至第24周，必要时加密。

虽然贝普若韦生(Bepirovirsen)临床试验中未观察到肾小球肾炎病例，但其他反义寡核苷酸类药物给药后曾观察到肾小球肾炎。治疗期间可视情况定期评估蛋白尿；若怀疑或确诊肾小球肾炎，永久停用贝普若韦生(Bepirovirsen)，并与专家会商考虑尽早开始免疫抑制治疗。

4、炎症与免疫效应

临床试验中观察到流感样症状、实验室指标改变（如补体C3与C4下降）、下肢紫癜性皮疹、皮肤白细胞碎裂性血管炎、皮炎、瘙痒或红斑性斑块、多关节痛。此外报告了严重炎症与免疫相关不良反应，包括免疫性血小板减少、自身免疫性溶血性贫血、全身炎症反应综合征与冷球蛋白血症发作。

对炎症或免疫效应易感性较高的患者，如实体器官移植受者、自身免疫性肝炎患者，或有血管炎病史或与血管炎相关疾病（包括系统性红斑狼疮、冷球蛋白血症、类风湿关节炎）者，应权衡风险与获益。对曾有或疑似HBV免疫介导肝外疾病（包括但不限于肾病综合征或任何类型的肾小球肾炎）者亦须权衡。

出现提示血管炎或免疫相关事件的症状与体征，且未发现其他原因时，永久停用贝普若韦生(Bepirovirsen)。

5、给药不当导致的严重不良反应

给药不当（包括未轮换注射部位）与1例受试者发生大网膜梗死这一严重不良反应相关。该例于治疗第11周发生，需手术干预；患者注射部位连续4周持续红斑且注射部位未轮换，CT显示梗死的大网膜与注射部位正下方的腹膜粘连，局部可见包括肉芽肿在内的反应性改变。

须确保逐周轮换注射部位，构成一次推荐剂量的两次注射点相距至少2英寸（5厘米），不得注入皮肤触痛、瘀青、发红或发硬处。

6、停用NrtI后HBV感染的加重

停用抗HBV治疗后可能发生严重的HBV感染急性加重。完成贝普若韦生(Bepirovirsen)治疗后再停用NrtI，建议频繁监测。患者应在停用NrtI后至少一年内接受实验室（HBsAg、HBVDNA与肝功能）与临床密切随访，此后按临床需要常规监测，以发现HBV感染急性加重及可能需要恢复HBV治疗。

7、HBV与HIV-1合并感染者停用NrtI后HIV-1病毒学失败的风险

正在以核苷（酸）类似物逆转录酶抑制剂作为HIV-1与HBV合并感染抗逆转录病毒治疗一部分的患者，除非HIV医护人员指示，不得停用该类药物。

8、HBV与丁型肝炎病毒合并感染的肝炎发作风险

尚无贝普若韦生(Bepirovirsen)用于HBV与HDV合并感染者的安全性与有效性数据。由于可能加重有临床意义的ALT升高的风险，不推荐用于HDV合并感染者。

9、HBV传播

尚无贝普若韦生(Bepirovirsen)对HBV传播影响的数据。须告知患者采取适当措施以防止HBV传播。

禁忌症

急性肝损伤者，或肝硬化合并轻度、中度、重度肝功能不全（Child-PughA、B或C级）者。

2治疗前血小板计数低于100×10⁹/L者。

特定人群

1、妊娠

用于妊娠女性的数据不足，无法评估药物相关的重大出生缺陷、流产或其他母体或胎儿不良结局的风险。

2、哺乳

尚无贝普若韦生(Bepirovirsen)或其代谢物存在于人乳中、对哺乳婴儿的影响或对泌乳量影响的数据。贝普若韦生(Bepirovirsen)在哺乳小鼠乳汁中可检出，对子代无影响。药物出现在动物乳汁中时，很可能也会出现在人乳中。

应综合考虑哺乳对婴儿发育与健康的益处、母亲对贝普若韦生(Bepirovirsen)的临床需要，以及贝普若韦生(Bepirovirsen)或母体基础疾病对哺乳婴儿的潜在不良影响。

3、儿科使用

18岁以下患者的安全性与有效性尚未确立。

4、老年使用

在B-Well1与B-Well2接受贝普若韦生(Bepirovirsen)的患者中，65岁及以上者128例（10%），75岁及以上者21例（1%）。

65岁以下人群的疗效反应总体高于65岁及以上人群。65岁及以上与较年轻成人之间未观察到总体安全性差异，但不能排除部分老年人敏感性更高。

75岁及以上人群因人数太少，与较年轻成人的疗效差异无法判断。

5、肝功能不全

肝硬化患者的安全性与有效性尚未确立。慢性乙肝合并急性肝损伤，或肝硬化合并轻度、中度、重度肝功能不全（Child-PughA、B或C级）者为禁忌。

贝普若韦生(Bepirovirsen)在慢性乙肝合并肝功能不全（Child-PughA、B或C级）患者中的药代动力学未作评价；在无HBV感染的中度肝功能不全（Child-PughB级）者中，峰值浓度下降33%、总暴露量下降31%。

6、肾功能不全

轻度肾功能不全（eGFR60至89mL/min/1.73m²）无需调整剂量。

中度或重度肾功能不全及终末期肾病（eGFR不超过59mL/min/1.73m²）患者的安全性数据不足。

贝普若韦生(Bepirovirsen)可引起肾功能恶化。

7、丙型肝炎病毒合并感染

HBV与HCV合并感染者中的安全性与有效性尚未确立。

8、生育力

小鼠皮下给药剂量高至人体最大推荐剂量的0.7倍（按体表面积比较），未观察到对雄性或雌性交配或生育力的不良影响。尚无人体生育力数据。

漏服处理

治疗期间（第1至24周）任何时间漏用一剂，应尽快补用；若距下一次计划给药不足3天，则跳过漏用剂量，按原计划给予下一剂。

药物过量

请立即就医。

药物相互作用

临床试验中，贝普若韦生(Bepirovirsen)与NrtI合用未导致贝普若韦生(Bepirovirsen)暴露量改变，贝普若韦生(Bepirovirsen)亦未影响NrtI暴露量。

基于体外研究结果，贝普若韦生(Bepirovirsen)不是主要细胞色素P450(CYP)酶或药物转运体的底物、诱导剂或抑制剂，因此预期不会发生有临床意义的药代动力学相互作用。

1、抗凝药、抗血小板药与降低血小板计数的药物

贝普若韦生(Bepirovirsen)与抗凝药、抗血小板药或降低血小板计数的药物合用时，应监测出血与血小板减少的体征。

2、可能损害肾功能的药物

贝普若韦生(Bepirovirsen)与可能损害肾功能的药物合用时，应监测肾功能恶化的体征；处方前应参阅各药物的说明书。

3、聚乙二醇干扰素α-2a

不推荐贝普若韦生(Bepirovirsen)与聚乙二醇干扰素α-2a合用，原因在于ALT升高、血小板计数下降与免疫介导效应的风险可能加重。

药代动力学

1、吸收

暴露参数：300mg每周一次皮下注射达稳态后，峰值浓度平均为9.14mcg/mL（标准差2.19），一个给药间隔内的暴露量为102mcg·h/mL（34.3），谷浓度为0.022mcg/mL（0.045）。上述参数来自慢性乙肝患者的群体药代模型模拟。

达峰时间：中位3小时（范围2至5小时）。

剂量比例性：在150至300mg每周给药范围内，暴露量随剂量成比例增加。

达稳态与蓄积：在第1与第2周给予负荷剂量的前提下，300mg每周给药于第8天达到稳态浓度；300mg每周给药24周未见蓄积。说明书未给出绝对生物利用度数值。

食物影响：为皮下给药，不适用。

2、分布

分布容积：表观稳态分布容积为73L（变异系数46.3%）。

血浆蛋白结合率：5mcg/mL时为99%，150mcg/mL时为95%。

3、消除

代谢：在组织中经核酸内切酶代谢为较短的寡核苷酸，后者再经外切酶进一步代谢，不经CYP450酶系代谢。

消除途径：寡核苷酸片段预期经肾脏随尿排出。说明书未提供物料平衡数据。

半衰期：终末半衰期中位22.5–24.6天。

清除率：表观清除率为3.05L/h（变异系数25.7%）。

4、特殊人群

一般因素：群体药代分析显示，种族（亚洲、黑人、白人、其他）、族裔、年龄（18至87岁）、性别、体重（39kg至148kg）、注射部位（大腿、上臂、腹部）与抗药抗体状态均不引起有临床意义的药代改变。

肾功能不全：慢性乙肝患者中eGFR60至89mL/min/1.73m²者与eGFR不低于90mL/min/1.73m²者药代相似；中度或重度肾功能不全者数据不足。

肝功能不全：慢性乙肝合并肝功能不全（Child-PughA、B或C级）者的药代未作评价。无HBV感染的中度肝功能不全者中，峰值浓度下降33%、总暴露量下降31%。

免疫原性：三期B-Well试验中，43%（517/1203）接受贝普若韦生(Bepirovirsen)的受试者抗药抗体检测阳性；抗药抗体的存在使贝普若韦生(Bepirovirsen)的全身清除率降低26.6%，但与治疗反应下降或安全性特征差异无关。抗药抗体检出率高度依赖检测方法的敏感度与特异度，不同检测方法之间的发生率不可直接比较。

药效学：在B-Well1与B-Well2给药方案达到的暴露范围内，贝普若韦生(Bepirovirsen)血浆暴露量的差异未被识别为第72周治疗反应的决定因素。在450mg或600mg（推荐剂量的1.5倍与2倍）超治疗剂量下，未观察到有临床意义的QTc间期延长。

储存要求

发放前：冰箱2°C至8°C保存。不得冷冻。保存在原纸盒内以避光。不得振摇。

发放后：室温、不超过30°C保存。不得冷冻。保存在原纸盒内以避光。不得振摇。超过有效期，予以丢弃。

自纸盒取出后须在6小时内给药，超过6小时未使用者应予丢弃。注射前须在室温（低于30°C）放置至少30分钟。