尼拉帕尼不良事件的实际发生率显著低于临床试验

在临床实践中，美国患者以200 mg/天剂量服用尼拉帕尼（尼拉帕利,Niraparib,Zejula,MK-4827），报告3种最常见不良事件（AE）的发生率明显低于参与关键III期ENGOT-OV6/NOVA试验中患者AE的发生率，试验期间患者以300mg/天剂量开始治疗。

Clarity Pharma Research公司首席科学家Jack R.Gallagher领导的一项最新研究发现，3种最常见不良事件恶心、血小板减少和疲劳的真实发生率比NOVA试验报告的低2.5至4.5倍。在NOVA试验中，超过60％的患者报告上述3种不良事件，但在实际使用时只有37％的患者报告。

尼拉帕尼是一种有效的PARP-1/2选择性抑制剂。2017年3月，尼拉帕尼获得美国FDA批准，用于铂类化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。

研究人员表示：“300 mg剂量被批准作为起始剂量，问题是：如果起始剂量为200 mg，患者不良事件发生率是多少？我们对血液学家和肿瘤学家进行了全国代表性研究；在筛选的87名医生中，有61％的人参与。包括血小板减少症在内的前3种不良事件的发生率显著低于临床试验中的发生率。我们找到了证据，证明需要进一步探索200mg作为起始剂量，如果必要时可增加剂量。这样做可能会更安全。”

NOVA试验中常见的不良事件是恶心、血小板减少和疲劳。研究中患者以300mg/天尼拉帕尼开始治疗，但在剂量调整后，200mg/天的剂量最常见。

对NOVA试验的回顾性分析表明，出现不良事件可以调整尼拉帕尼的剂量而不会疗效造成不利影响。在该分析中，基线体重<77kg或基线血小板计数<150 000/μl的患者，由于剂量减少和停药平均剂量约为200mg。剂量减少至200或100mg患者的无进展生存期与保持300mg剂量不变的患者一致。

在最新研究中，研究人员从国家数据库中随机选择了53名医生，从153名合格患者的电子病历中提取了所要求的匿名信息，这些复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者接受200 mg/天尼拉帕尼治疗。

60％的患者患有复发上皮性卵巢癌，24％患有复发性输卵管癌，16％患有原发性腹膜癌。67％的患者年龄为50-69岁，77％的ECOG评分为0或1。患者的癌症分期：I期13％，II期19％，III期48％，IV期20％。33％在使用尼拉帕尼之前接受过1种化疗，50％接受2种化疗，11％接受3种化疗，6％接受4种及以上化疗。在开始使用尼拉帕尼之前，58％的患者对铂类化疗完全反应，42％的患者部分反应。65％的患者检测种系BRCA突变，35％存在种系BRCA1突变，17％存在种系BRCA2突变。

37％的患者在前3个月内经历了3种不良事件（所有级别），其中89％为1级或2级（10％为3级，2％为4级）。

NOVA试验中恶心的发生率为73.6％，临床实践中为16.3％；3/4级恶心的的发生率分别为3.0％和1.3％。试验中所有级别血小板减少的发生率为61.3％，在临床实践中为13.7％；临床实践中3/4级血小板减少的发生率为2.0％，而NOVA试验中为临床实践中的16倍（33.8％）。试验中疲劳（所有级别）的发生率为59.4％，临床实践中为23.5％；3/4级疲劳的发生率分别为8.2％和5.2％。

在153名患者中，6名（4％）需要暂时停药，17名（11％）需要减少尼拉帕尼剂量，3名（2％）由于不良事件而停止尼拉帕尼治疗。

研究人员得出结论，需要进一步研究以进一步评估较低剂量尼拉帕尼的影响及在临床实践中不良事件的发生率和严重程度。

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参考文献：

Gallagher JR,Heap KJ,Carroll S.Real world occurrence of top three clinical-trial reported adverse events of PARP inhibitor niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive,recurrent ovarian cancer,a national retrospective observational study of a 200 mg/day starting-dose cohort.In:Proceedings from the 2018 ESMO Congress;October 19-23,2018;Munich,Germany.Abstract 986P.

Berek JS,Matulonis UA,Peen U,et al.Safety and dose modification for patients receiving niraparib.Ann Oncol.2018;29:1784-92.doi:10.1093/annonc/mdy181.

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