奥拉帕尼治疗BRCA突变转移性乳腺癌

大约5％的乳腺癌患者携带种系BRCA突变。口服PARP抑制剂奥拉帕尼（Lynparza、olaparib）已获批用于治疗BRCA突变复发性卵巢癌患者，并且研究已经显示其在这些患者中可提供临床显著的益处。奥拉帕尼还被证明在种系BRCA突变转移性乳腺癌患者中具有良好的活性。OlympiAD试验旨在评估种系BRCA突变HER2阴性转移性乳腺癌患者中奥拉帕尼相比单药化疗的疗效和安全性。

2014年4月7日至2015年11月27日期间，共302名患者接受了随机分组；205名被分配到奥拉帕尼组并接受指定治疗；97名被分配到标准治疗组，其中91名接受指定治疗。中位年龄为44岁，两治疗组之间基线人口统计特征基本一致。该分析的数据截止时（2016年12月9日），36名患者仍在接受奥拉帕尼治疗，3名患者仍在接受标准治疗。奥拉帕尼组的中位随访时间为14.5个月（范围2.1至29.5），标准治疗组为14.1个月（范围0至28.2）。

疗效

在302名患者中有234名（77.5％）疾病进展（根据设盲的中心评估）或死亡后，对主要终点进行评估。在此分析时，奥拉帕尼组的中位无进展生存期显著长于标准治疗组（7.0个月vs 4.2个月；疾病进展或死亡的风险比，0.58;95％置信区间[CI]]，0.43至0.80;P<0.001）。研究者评估的无进展生存结果与设盲中心评估的结果一致；根据研究者评估，奥拉帕尼组中位无进展生存期为7.8个月，标准治疗组为3.8个月（疾病进展或死亡风险比为0.50;95％CI，0.36~0.68;P<0.001）。排除标准治疗组中未接受指定治疗的6名患者后，敏感性分析也得出了类似的结果；疾病进展或死亡的风险比为0.58（95％CI，0.43至0.80;P<0.001）。

在12个月时，奥拉帕尼组中25.9％的患者、标准治疗组中15.0％的患者没有出现进展或死亡。在该分析时，302名患者中的157名（52.0％）在第一次进展事件后出现第二次进展事件或死亡。奥拉帕尼组从随机化至第二次进展事件或死亡的中位时间为13.2个月，标准治疗组为9.3个月（风险比，0.57;95％CI，0.40至0.83;P=0.003）。

在主要分析时，奥拉帕尼组94名患者（45.9％）、标准治疗组46名患者（47.4％）死亡。奥拉帕尼组中位至死亡时间为19.3个月，标准治疗组为19.6个月。各组之间的总体生存情况没有显著差异（死亡风险比为0.90;95％CI，0.63至1.29;P=0.57）。标准治疗组中，第一次进展事件后接受PARP抑制剂、铂类疗法或其他细胞毒性化疗治疗的患者比例高于奥拉帕尼组。

根据设盲的中心评估，奥拉帕尼组病灶可测量的167名患者中，100名（59.9％;95％CI，52.0至67.4）对治疗有反应；标准治疗组66名患者中，19名患者（28.8％;95％CI，18.3至41.3）对治疗有反应。奥拉帕尼组病灶可测量的患者中有9.0％、标准治疗组中有1.5％的患者完全反应。奥拉帕尼组的中位反应持续时间为6.4个月（四分位数间距为2.8至9.7），标准治疗组为7.1个月（四分位数间距为3.2至12.2），至反应发生的中位时间分别为47天和45天。

安全性

奥拉帕尼组的中位总治疗持续时间为8.2个月（范围为0.5至28.7），标准治疗组为3.4个月（范围为0.7至23.0）。任一治疗组中至少15％的患者中发生的不良事件数据，参见上表。

奥拉帕尼组贫血、恶心、呕吐、疲劳、头痛和咳嗽发生率高于标准治疗组；在标准治疗组中，中性粒细胞减少症、手足反应综合征和肝酶增加比奥拉帕尼组更常见。

奥拉帕尼组大多数不良事件为1级或2级。奥拉帕尼组3级或以上不良事件发生率低于标准治疗组（分别为36.6％和50.5％）。奥拉帕尼组4级和5级不良事件发生率分别为3.4％和0％，标准治疗组分别为12.1％和1.1％。另外，在任一组中发生率至少2％的其他3级或以上不良事件是：白细胞减少（在奥拉帕尼组中发生率为2.4％，在标准治疗组中发生率为3.3％），呼吸困难（1.0％和3.3％），血小板计数减少（2.4％和1.1％）。

剂量减少最常见的原因是：奥拉帕尼组，贫血（13.7％的患者）；标准治疗组，手足反应综合征（7.7％）。两组患者因贫血引起的治疗中断发生率相似（奥拉帕尼组为2.0％，标准治疗组为2.2％）。中性粒细胞减少导致标准治疗组中的两名患者停止治疗，而奥拉帕尼组中没有患者因此停止治疗。

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