瑞格非尼对索拉非尼治疗后进展晚期肝细胞癌患者的获益-风险总结

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服小分子抑制剂，靶向多种受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体（VEGF）和血小板衍生生长因子受体家族成员。

瑞格非尼已在欧美获批用于治疗转移性结直肠癌。2013年5月29日，瑞格非尼被批准用于治疗局部晚期、不可切除性或转移性胃肠道间质瘤患者，这些患者接受过甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼治疗后进展。进行了一项RESORCE试验以支持瑞格非尼作为肝细胞癌（HCC）患者的二线治疗。

共招募了573名患者；379名患者被随机分配到瑞格非尼组，194名患者被分配到安慰剂组。上表总结了基线人口统计学和疾病特征，两组之间基本相似，并反映了HCC患者人群的预期结果。

在RESORCE试验中，男性所占的百分比为88％，而HCC人群中的男女比例在2：1和4：1之间。

疗效

该项RESORCE试验显示，总生存期OS、无进展生存期PFS和客观反应率ORR在统计学上有显著改善。

使用mRECIST和RECIST版本1.1估计的PFS类似（HR=0.46[95％CI，0.37-0.56]，使用mRECIST；HR=0.43[95％CI，0.35-0.52]，使用RECIST版本1.1），而使用RECIST 1.1版本对ORR的估计值更为保守（瑞格非尼和安慰剂组使用mRECIST估计分别为10.6％和4.1％，使用RECIST 1.1版本分别为6.6％和2.6％）。

安全性

安全性人群为在RESORCE试验中接受至少一剂研究药物的患者，包括瑞格非尼组374名和安慰剂组193名患者。两个治疗组中，经历严重不良事件的患者百分比相当。

瑞格非尼组vs安慰剂组相比发生率较高的常见不良事件（所有级别）如下：疼痛（55％vs 44％），手掌足底红斑感觉（PPES；51％vs 7％），虚弱/疲劳（42％vs 33％），腹泻（41％vs 15％），高血压（31％vs 6％），感染（31％vs 18％;致命感染1.3％vs 0％），食欲/食物摄入量下降（31％ vs 15％）。瑞格非尼组中1.6％的患者报告了胰腺炎，更新美国处方信息以反映这一不良事件风险。上表总结了严重（3-4级）不良事件。

在瑞格非尼组患者中，48％因不良事件而减少剂量。需要剂量调整（中断或剂量减少）的常见不良事件是：PPES（21％），高胆红素血症（6％），疲劳（5％），腹泻（5％）。瑞格非尼组大约10％的患者停止治疗；需要停用瑞格非尼的常见不良事件是PPES（2％）和天冬氨酸氨基转移酶增加（AST;2％）。

美国HCC患者的5年生存率约为12％。对于晚期HCC患者，生存期以月为单位。晚期HCC的标准一线治疗是索拉非尼，可延长患者的生存期约2至3个。索拉非尼治疗后进展HCC患者的中位生存期约为8个月。在瑞格非尼获得美国FDA批准之前，这些患者没有二线治疗选择。因此，批准该药满足了这一HCC患者人群的医疗需求。治疗效果适中，因不良反应需要频繁调整瑞格非尼剂量，获益-风险评估结果被认为可接受，主要是因为该人群没有其他治疗选择。

在RESORCE试验中，瑞格非尼使中位总生存期相比安慰剂增加2.8个月，中位PFS增加1.6个月，ORR增加6.5％。需要将这些适度的获益与瑞格非尼的毒性进行权衡。

此批准的局限性是，瑞格非尼对不能耐受索拉非尼的患者的安全性和有效性尚不清楚；应该意识到索拉非尼的毒性特征和瑞格非尼有重叠。在晚期肝硬化患者（例如，Child-Pugh B级或C级或胆红素超过正常上限的三倍）中，没有瑞格非尼相关的安全性或疗效数据，RESORCE试验中未招募此类患者。

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