康奈非尼联合比美替尼治疗BRAF突变的黑色素瘤怎么样

转移性黑色素瘤是最严重且威胁生命的皮肤癌，生存率低。有多种基因突变可以导致转移性黑色素瘤，其中，黑色素瘤最常见的基因突变是BRAF，全球每年新诊断患者中，约一半有BRAF突变。2018年6月，美国FDA批准康奈非尼联合比美替尼(贝美替尼)治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

BRAF基因的常见突变位于BRAF蛋白的第11和第15外显子，约10%突变位于11外显子、如G463-G468等点突变；约90%突变位于15外显子、导致第600位的缬氨酸（V）被谷氨酸（E）替代即V600E，另外还有不常见的15外显子基因突变点位包括V600K（第600位的赖氨酸代替缬氨酸）和V600G/R（第600位甘氨酸/精氨酸代替缬氨酸）。BRAF基因突变在黑色素瘤中的比例占70-80%左右，其中V600E突变常见于年轻患者，V600K则于老年患者多见。临床试验证明，比美替尼(贝美替尼)联合恩考芬尼可以延缓疾病进展，改善总体生存率，并且具有良好的耐受性。

比美替尼(贝美替尼)是一种有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂。在体外，比美替尼(贝美替尼)在无细胞试验中抑制了ERK的磷化，并抑制了BRAF突变性黑色素瘤细胞。比美替尼(贝美替尼)和恩考替尼可以靶向于RAS，RAF，MEK，ERK途径中的两个不同的激酶。与单独使用任何一种药物相比，联合给药在体外对BRAF突变阳性细胞具有更高的抗增值活性。在小鼠中，对BRAF V600E突变黑素瘤同样产生了更大的抗肿瘤活性。

比美替尼(贝美替尼)与恩考芬尼联合用药比单一用药具有更强的抗肿瘤增殖活性,对小鼠移植黑色素瘤BRAF V600E 突变异种模型有更好的抗肿瘤增长作用，能延迟出现耐药性。

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