喜保宁(氨己烯酸片)

1、永久性视力丧失

喜保宁(氨己烯酸片)可导致永久性视力丧失。由于这种风险以及当其有效时，喜保宁(氨己烯酸片)提供了可观察到的症状益处；应定期评估患者的反应和对治疗的持续需求。

根据成人研究，30%或更多的患者可出现双侧向心性视野收缩，其严重程度从轻微到严重。严重的病例可能以视力隧道到10度以内的视觉固定为特征，这可导致残疾。在某些情况下，喜保宁(氨己烯酸片)也会损害中央视网膜，并可能降低视力。在视力丧失严重之前，患者或护理人员不太可能识别出喜保宁(氨己烯酸片)引起的视力丧失症状。较轻严重程度的视力丧失，虽然往往不被患者或护理人员认识到，但仍会对功能产生不利影响。

由于评估婴儿和儿童的视力可能比较困难，因此这些患者的视力丧失频率和程度特征较差。因此，对风险的理解主要基于成人经验。不能排除婴儿和儿童因喜保宁(氨己烯酸片)导致的视力丧失可能比成人更常见、更严重或具有更严重的功能后果。

喜保宁(氨己烯酸片)引起的视力丧失发作不可预测，可在开始治疗的数周内或更早发生，或在开始治疗后的任何时间发生，甚至在数月或数年后发生。

视力丧失的风险随着剂量和累积暴露的增加而增加，但没有已知的剂量或暴露没有视力丧失的风险。

对于难治性复杂部分癫痫发作的患者，如果在开始治疗后3个月内未观察到实质性的临床益处，则应停用喜保宁(氨己烯酸片)。如果在开处方者的临床判断中，治疗失败的证据在3个月之前出现明显，则应在此时停止治疗。

对于婴儿痉挛症患者，如果在2至4周内未观察到显著的临床获益，则应停用喜保宁(氨己烯酸片)。如果在开药者的临床判断中，治疗失败的证据在2至4周之前变得明显，则应在该时间停止治疗。

除非治疗的益处明显大于风险，否则不应将喜保宁(氨己烯酸片)用于其他类型不可逆视力丧失的患者或高危患者。其他类型的不可逆视力损害与喜保宁(氨己烯酸片)引起的视力损害之间的相互作用尚未明确描述，但可能是不良的。

除非利大于弊，否则不应将喜保宁(氨己烯酸片)与视网膜病或青光眼等严重眼科不良反应相关的其他药物联合使用。

视力监测

建议由具有视野解读专业知识并能够对视网膜进行扩张型间接检眼镜检查的眼科专业人员进行视力监测。由于婴儿的视力检测很困难，视力丧失可能要到严重时才能检测到。对于接受喜保宁(氨己烯酸片)治疗的患者，建议在基线时(不迟于开始使用喜保宁(氨己烯酸片)后4周)进行视力评估，至少在治疗期间每3个月进行一次，在停止治疗后约3-6个月进行一次。诊断方法应根据患者和临床情况进行个体化。

在成人和合作的儿童患者中，建议进行视野检查，最好是通过自动阈值视野检查。额外检测还可包括电生理学(如视网膜电图[ERG])、视网膜成像(如光学相干断层扫描[OCT])和/或适用于患者的其他方法。对于无法检测的患者，可根据临床判断继续治疗，并给予适当的患者咨询。由于可变性，必须谨慎解读眼科监测的结果，如果结果异常或无法解读，则建议重复评估。建议在治疗的前几周进行重复评估，以确定是否以及在何种程度上可以获得可再现的结果，并指导为患者选择适当的持续监测。

喜保宁(氨己烯酸片)引起的视力丧失的发作和进展不可预测，且在两次评估之间可能突然发生或恶化。一旦检测到，由喜保宁(氨己烯酸片)引起的视力丧失是不可逆的。预计即使进行频繁监测，部分喜保宁(氨己烯酸片)患者也会出现严重的视力丧失。如果记录了视力丧失，则考虑停药，平衡获益和风险。尽管停用了喜保宁(氨己烯酸片)，视力丧失仍有可能恶化。

2、Vigabatrin REMS计划

由于存在永久性视力丧失的风险，因此只能通过一个名为“Vigabatrin REMS计划”的受限分销计划获得喜保宁(氨己烯酸片)。

Vigabatrin REMS计划的值得注意的要求包括以下内容:

a.处方医师必须通过以下方式认证:参加该计划，同意就视力丧失的风险和定期监测视力的必要性向患者提供咨询，并将任何提示视力丧失的事件报告给Lundbeck。

b.患者必须参加该计划。

c.药房必须经过认证，并且只能向授权接受喜保宁(氨己烯酸片)的患者配药。

3、婴儿磁共振成像(MRI)异常

在一些接受喜保宁(氨己烯酸片)治疗的婴儿中，观察到了以T2信号增加和以对称模式受限扩散为特征的MRI信号异常变化，累及丘脑、基底神经节、脑干和小脑。

在一项针对婴儿痉挛症婴儿的回顾性流行病学研究(N=205)中，接受喜保宁(氨己烯酸片)治疗的患者MRI变化的发生率为22%，而接受其他治疗的患者为4%。在本研究、上市后经验和已发表的文献报告中，这些变化通常在停止治疗后消退。在少数患者中，尽管继续使用，病变仍消退。据报告，一些婴儿同时出现运动异常，但尚未确定因果关系，也未充分研究长期临床后遗症的可能性。

在妊娠晚期以及新生儿和幼年发育期间暴露于喜保宁(氨己烯酸片)的动物中观察到神经毒性(脑组织病理学和神经行为异常)，在幼年发育期间暴露于喜保宁(氨己烯酸片)的动物中观察到脑组织病理学变化。尚不清楚这些发现与使用喜保宁(氨己烯酸片)治疗婴儿痉挛的婴儿的异常MRI发现之间的关系。

在6岁及以下患者中观察到的信号变化的特定模式在使用喜保宁(氨己烯酸片)治疗的老年儿童和成人患者中未观察到。在一项对3岁及以上难治性复杂部分性癫痫发作(CPS)患者(N=656)前瞻性临床试验中获得的MRI图像进行的盲法审查中，观察到接受喜保宁(氨己烯酸片)治疗和安慰剂治疗的患者之间在MRI信号变化的解剖分布或患病率方面没有差异。在上市后环境中，6岁及以下因难治性CPS接受治疗的患者中也报告了MRI变化。

对于接受喜保宁(氨己烯酸片)治疗的成人，常规MRI监测是不必要的，因为没有证据表明喜保宁(氨己烯酸片)会引起该人群的MRI改变。 

4、神经毒性

在对使用喜保宁(氨己烯酸片)治疗婴儿痉挛的婴儿进行尸检时，曾报告出现脊髓内水肿(IME)。

在一些使用喜保宁(氨己烯酸片)治疗IS的婴儿中，还观察到以T2信号增加和对称模式受限扩散为特征的MRI信号异常变化，累及丘脑、基底神经节、脑干和小脑。对成年癫痫患者的MRI和诱发电位(EP)影响的研究未显示明显异常。

在成年和幼年动物中，服用喜保宁(氨己烯酸片)后，观察到脑白质束出现空泡化，其特征是液体积聚和髓鞘外层分离。这种病变被称为髓内水肿(IME)，在人治疗范围内的剂量下在动物中观察到。在啮齿动物或犬中未确定无作用剂量。在大鼠和犬中，在停用喜保宁(氨己烯酸片)治疗后，空泡化是可逆的，但在大鼠中，在先前观察到空泡化的脑区中观察到由肿胀或变性的轴突、矿化和神经胶质增生组成的病理变化。成年动物的空泡化与MRI改变以及视觉和体感EP改变相关。

在新生期和幼年发育期对动物给予维加巴汀后，脑灰质(包括丘脑、中脑、小脑深部核团、黑质、海马和前脑)出现空泡样改变，这被认为与在喜保宁(氨己烯酸片)治疗的成年动物中观察到的IME病不同。髓鞘形成减少和少突胶质细胞损伤的证据是在接受喜保宁(氨己烯酸片)治疗的动物脑中的额外发现。出生后早期暴露于喜保宁(氨己烯酸片)后，在一些脑区观察到细胞凋亡增加。在对幼年动物进行喜保宁(氨己烯酸片)治疗后，还观察到了长期神经行为异常(惊厥、神经运动损伤、学习缺陷)和脑灰质(包括隔核、海马、下丘脑、丘脑、小脑和苍白球)出现空泡样改变。这些对幼小动物的影响发生在剂量低于对成年动物产生神经毒性的剂量时，并且与血浆喜保宁(氨己烯酸片)水平显著低于在婴儿和儿童中临床达到的水平有关。

在一项已发表的研究中，当在出生后第5-7天通过腹膜内注射给药时，喜保宁(氨己烯酸片)(200，400毫克/千克/天)在幼年动物脑中诱导了凋亡性神经变性。

在妊娠和哺乳期间以低于临床使用剂量的剂量对雌性动物给予喜保宁(氨己烯酸片)导致成熟子代海马空泡化和惊厥。 

5、自杀行为与自杀意念

抗癫痫药物(AED，包括喜保宁(氨己烯酸片))会增加因任何适应症而服用这些药物的患者产生自杀念头或行为的风险。应监测因任何适应症接受任何AED治疗的患者是否出现或恶化抑郁症、自杀念头或行为和/或情绪或行为出现任何异常变化。

对11种不同AED的199项安慰剂对照临床试验(单一和辅助治疗)的汇总分析表明，与随机分配到安慰剂组的患者相比，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀想法或行为的风险约为前者的两倍(调整后的相对风险1.8，95% CI: 1.2，2.7)。在这些中位治疗持续时间为12周的试验中，27，863名接受AED治疗的患者中自杀行为或意念的估计发生率为0.43%，相比之下，16，029名接受安慰剂治疗的患者中的发生率为0.24%，表明每530名接受治疗的患者中约增加1例自杀想法或行为。试验中接受药物治疗的患者中有4例自杀，接受安慰剂治疗的患者中无一例自杀，但这个数字太小，无法得出药物对自杀影响的任何结论。

早在开始AED药物治疗后一周就观察到AED导致的自杀想法或行为风险增加，并在评估的治疗期间持续存在。由于分析中包括的大多数试验的持续时间都没有超过24周，因此无法评估超过24周的自杀想法或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间大体一致。不同作用机制和不同适应症的AED风险增加的发现表明，该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，年龄(5-100岁)对风险没有显著影响。表4按适应症显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

表:汇总分析中按抗癫痫药物适应症列出的风险

在癫痫临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于精神病学或其他疾病的临床试验，但癫痫和精神病学适应症的绝对风险差异相似。

任何考虑开喜保宁(氨己烯酸片)或任何其他AED处方的人，都必须在自杀想法或行为的风险与未治疗疾病的风险之间取得平衡。癫痫和许多其他需要使用AED的疾病本身都与发病率和死亡率以及自杀想法和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀想法和行为，开处方者需要考虑任何给定患者出现这些症状是否与所治疗的疾病相关。

应告知患者、其护理人员和家人，AED会增加自杀想法和行为的风险，并告知患者需要警惕抑郁症体征和症状的出现或恶化、情绪或行为的任何异常变化，或自杀想法、行为或自我伤害想法的出现。应立即向医疗服务提供者报告值得关注的行为。 

6、抗癫痫药物(AED)的停用

与所有AED一样，应逐渐停用喜保宁(氨己烯酸片)。但是，如果因为严重的不良事件而需要停药，可以考虑快速停药。应告知患者和护理人员不要突然停止喜保宁(氨己烯酸片)治疗。

在对患有复杂部分性癫痫发作的成人进行的对照临床研究中，通过每周一次将每日剂量降低至1000毫克/天，直至停药，使喜保宁(氨己烯酸片)逐渐减少。

在一项针对复杂部分性癫痫发作患儿的对照研究中，通过将每日剂量每周降低三分之一持续三周，使喜保宁(氨己烯酸片)逐渐减少。

在一项针对婴儿痉挛症患者的对照临床研究中，通过以25-50毫克/千克/天的剂量每3-4天减少一次每日剂量，使喜保宁(氨己烯酸片)逐渐减少。 

7、贫血症

在北美成人对照试验中，6%接受喜保宁(氨己烯酸片)治疗的患者(16/280)和2%接受安慰剂治疗的患者(3/188)出现贫血不良事件和/或符合涉及血红蛋白、血细胞比容和/或RBC指数的潜在临床重要血液学变化标准。在美国的所有对照试验中，与使用安慰剂治疗的患者的平均增益约1%相比，使用喜保宁(氨己烯酸片)和安慰剂治疗的患者的血红蛋白平均下降约3%和0%，使用喜保宁(氨己烯酸片)治疗的患者的血细胞比容平均下降约1%。

在成人和儿童患者的对照和开放标签癫痫试验中，3例喜保宁(氨己烯酸片)患者(0.06%，3/4855)因贫血而停药，2例喜保宁(氨己烯酸片)患者出现不明原因的血红蛋白下降，降至8克/分升以下和/或血细胞比容低于24%。 

8、昏睡和疲劳

喜保宁(氨己烯酸片)会导致嗜睡和疲劳。应建议患者不要驾驶汽车或操作其他复杂机械，直至其熟悉喜保宁(氨己烯酸片)对其执行此类活动能力的影响。

两项成人SABLI对照试验的汇总数据表明，24% (54/222)的SABLI患者出现嗜睡，而安慰剂患者为10% (14/135)。在这些研究中，28%的喜保宁(氨己烯酸片)患者出现疲劳，而安慰剂患者为15% (20/135)。近1%的喜保宁(氨己烯酸片)患者因嗜睡中止临床试验，近1%因疲劳中止临床试验。

在儿科患者中进行的三项SABLI对照试验的汇总数据表明，6% (10/165)的SABLI患者出现嗜睡，而安慰剂患者的嗜睡比例为5% (5/104)。在这些相同的研究中，10% (17/165)的喜保宁(氨己烯酸片)患者出现疲劳，而安慰剂患者为7% (7/104)。无喜保宁(氨己烯酸片)患者因嗜睡或疲劳而中止临床试验。 

9、周围神经病

喜保宁(氨己烯酸片)可引起成人周围神经病变症状。儿科临床试验的目的不是评估周围神经病变的症状，但根据对照儿科研究的汇总数据观察到的症状发生率在服用维加巴肽和安慰剂的儿童患者中似乎相似。在一组北美对照和非对照癫痫研究中，4.2% (19/457)的喜保宁(氨己烯酸片)患者出现了周围神经病变的体征和/或症状。在北美安慰剂对照癫痫试验分组中，1.4% (4/280)接受喜保宁(氨己烯酸片)治疗的患者和无(0/188)安慰剂患者出现周围神经病变体征和/或症状。在这些试验中，周围神经病变的初始表现在某些组合中包括脚趾或足的麻木或刺痛症状、下肢远端振动或位置感觉减弱的体征，或从脚踝开始的进行性反射丧失。开发计划中的临床研究并非旨在系统研究周围神经病变，且不包括神经传导研究、定量感觉测试或皮肤或神经活检。没有足够的证据确定这些体征和症状的发生是否与喜保宁(氨己烯酸片)治疗的持续时间、累积剂量有关，或者是否在停用喜保宁(氨己烯酸片)后周围神经病变的表现完全可逆。 

10体重增加

喜保宁(氨己烯酸片)可导致成人和儿童患者体重增加。

来自成人随机对照试验的汇总数据发现，17% (77/443)的喜保宁(氨己烯酸片)患者比8% (22/275)的安慰剂患者增加≥7%的基线体重。在这些相同的试验中，与安慰剂患者的1.6千克体重变化相比，喜保宁(氨己烯酸片)患者的平均体重变化为3.5千克。

在难治性复杂部分性癫痫患儿中进行的随机对照试验汇总的数据发现，47% (77/163)的喜保宁(氨己烯酸片)患者比19% (19/102)的安慰剂患者体重增加≥7%的基线体重。

在所有癫痫试验中，0.6% (31/4855)的喜保宁(氨己烯酸片)患者因体重增加而停药。目前尚不清楚与喜保宁(氨己烯酸片)相关的体重增加的长期影响。体重增加与水肿的发生无关。 

11、水肿

喜保宁(氨己烯酸片)可导致成人水肿。儿科临床试验不是为了评估水肿而设计的，但对照儿科研究中观察到的基于水肿的汇总数据的发生率在服用喜保宁(氨己烯酸片)和安慰剂的儿童患者中似乎相似。

来自对照试验的汇总数据显示，与安慰剂患者相比，喜保宁(氨己烯酸片)患者的外周水肿(喜保宁(氨己烯酸片) 2%，安慰剂1%)和水肿(喜保宁(氨己烯酸片) 1%，安慰剂0%)风险增加。在这些研究中，一名喜保宁(氨己烯酸片)患者和无安慰剂患者因水肿相关AE而停药。在成人中，水肿与高血压或充血性心力衰竭等心血管不良事件之间无明显关联。水肿与提示肾功能或肝功能恶化的实验室检查变化无关。