Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)

Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)

通用名称：Opsynvi

商品名称：Opsynvi

英文名称：Opsynvi

中文名称：马昔腾坦/他达拉非组合片

全部名称：Opsynvi、马昔腾坦/他达拉非组合片

适应症

Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)是内皮素受体拮抗剂(ERA)马昔腾坦和磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制剂他达拉非的组合，适用于适用于成人肺动脉高压(PAH、世卫组织I组和世卫组织功能性分级(FC) II-III)的慢性治疗。

单独而言，马昔腾坦可降低临床恶化事件和住院的风险，他达拉非可提高运动能力。

剂型和规格

表:Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的剂型和剂量

用法用量

口服，每日一次，与食物同服或不与食物同服。用水将药片整个吞下。请勿切割、压碎或咀嚼药片。如果患者未按时服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)，则尽快服用，然后在定期计划的时间服用下一剂药物。如果漏服了一剂药物，不要同时服用两剂药物。

1、对于未接受过任何PAH特异性治疗或正在从ERA单一疗法过渡的患者

Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的推荐起始剂量为一片10毫克/20毫克片剂，口服，每日一次，与食物同服或不同服，为期一周。如果耐受，将Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)滴定至一片10毫克/40毫克口服片剂，每日一次，与食物同服或不与食物同服，作为维持剂量。

2、对于从PDE5抑制剂单一疗法或PDE5抑制剂与ERA联合疗法过渡的患者

Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的建议剂量为口服，每日一次，服用10毫克/40毫克片剂。

不良反应

1、过敏反应

2、胚胎-胎儿毒性

3、肝毒性

4、低血压

5、血红蛋白减少

6、视力丧失

7、听力损失

8、液体滞留

9、勃起延长

注意事项

1、胚胎-胎儿毒性

Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)在妊娠期间给药可能会对胎儿造成伤害，因此禁止在妊娠女性中使用。对于有生殖潜力的女性，对于具有生育能力的女性，在开始治疗前应排除妊娠可能，确保使用可接受的避孕方法，并每月进行一次妊娠检测。

2、含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略

对于所有女性，由于存在胚胎-胎儿毒性风险，只能通过名为“Macitentan-Containing Products REMS”(含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略)的受限项目获得Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。

含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略的要求包括以下内容:

1)处方医师必须通过参加和完成培训，获得“Macitentan-Containing Products REMS”(含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略)认证。

2)在开始使用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗之前，所有女性(无论其生殖潜力如何)都必须参加“Macitentan-Containing Products REMS”(含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略)。男性患者不参与风险评估和减轻策略。

3)有生殖潜力的女性必须遵守妊娠检测和避孕要求。

4)药房必须经Macitentan-Containing Products REMS”(含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略)产品认证，且只能向授权接受Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗的患者配药。

3、肝中毒

加速康复外科(ERAS)会导致转氨酶升高、肝中毒和肝衰竭。

表中显示了Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)在PAH研究的双盲和联合双盲(DB)/开放标签(OL)组中氨基转移酶升高的发生率。

表:A DUE研究中转氨酶升高的发生率

在对PAH(肺动脉高压)数据进行的Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)双盲和联合双盲(DB)/开放标签(OL)研究中，因肝脏不良事件而中断治疗的总发生率分别为 0.9% 和 2.2%。

表中显示了马昔腾坦治疗PAH(肺动脉高压)研究中转氨酶升高的发生率。

表:SERAPHIN研究中转氨酶升高的发生率

在马昔腾坦的安慰剂对照研究中，马昔腾坦10毫克组中肝脏不良事件的停药率为3.3%，而安慰剂组为1.6%。

在开始Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗前进行肝酶检测，并在临床指示的治疗期间重复进行。

建议患者报告提示肝损伤的症状(恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、尿暗、发热或瘙痒)。如果出现临床相关的转氨酶升高，或升高伴随胆红素升高> 2 x ULN，或根据肝毒性的临床症状，停用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。在没有出现肝毒性临床症状的患者中，当肝酶水平恢复正常时，考虑重新开始Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗。

对于转氨酶升高(>正常[ULN]上限的3倍)的患者，不要在基准线时开始服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。尚未对严重肝硬化(Child-Pugh C类)患者进行研究，因此应避免使用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。

4、低血压

Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)片剂具有血管舒张特性，可导致血压短暂下降。在开具Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)片剂的处方之前，仔细考虑潜在心血管疾病患者是否会受到此类血管舒张作用的不利影响。患有既往低血压、自主神经功能障碍和左心室流出道梗阻的患者，可能对血管扩张剂的作用特别敏感。

5、血红蛋白减少

服用其他ERAS后，出现了血红蛋白浓度和血细胞比容下降的情况，在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)和马昔腾坦的临床研究中观察到了这种情况。这些下降发生在早期，之后趋于稳定。

在马昔腾坦治疗PAH的安慰剂对照研究中，与安慰剂组无变化相比，马昔腾坦10毫克导致血红蛋白自基准线平均下降至长达18个月的约1.0克/分升的水平。在马昔腾坦10毫克组的8.7%和安慰剂组的3.4%中，报告血红蛋白降至10.0克/分升以下。在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)试验中观察到了类似的结果。

血红蛋白减少很少需要输血。不建议严重贫血患者服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。开始治疗前测量血红蛋白，并根据临床指示在治疗期间重复测量。

6、肺静脉闭塞症（PVOD）恶化

肺血管扩张剂可能会明显恶化肺静脉闭塞症（PVOD）患者的心血管状况。由于没有关于静脉闭塞性疾病患者服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的临床数据，因此不建议此类患者服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。如果在服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)时出现肺水肿症状，则应考虑可能伴有肺静脉闭塞症（PVOD）。如果得到证实，应停用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。

7、视力丧失

非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)是视力下降(包括永久性视力丧失)的一个原因，上市后曾有报告称其与使用PDE5抑制剂(包括他达拉非)的时间相关性。这些患者中的大多数(但不是全部)具有发生非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)的潜在解剖或血管风险因素，包括但不一定限于:视凹/视神经盘比率[low cup to disc ratio (“crowded disc”)]、年龄超过50、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、高脂血症和吸烟。根据已发表的文献，在一般人群中年龄大于或等于50岁的男性中，非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)的年发病率为每100000人中有2.5-11.8例。

服用他达拉非的患者中曾报告过听力突然下降或丧失的病例，可能伴有耳鸣和头晕。无法确定这些事件是否与PDE5抑制剂的使用或其他因素直接相关。

9、液体潴留

外周水肿和液体潴留是PAH(肺动脉高压)的已知临床后果，据报告，服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的患者中存在EARs和心力衰竭的已知影响。在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗PAH(肺动脉高压)研究的活性对照和联合双盲/开放标签组中，活性对照组的外周水肿/液体潴留发生率为20.6%，双盲/开放标签组为17.3%。在马昔腾坦治疗PAH(肺动脉高压)的安慰剂对照研究中，马昔腾坦10毫克组的水肿发生率为21.9%，安慰剂组为20.5%。

有潜在左心室功能障碍的患者在开始ERAs治疗后发生明显液体潴留的风险特别大。在一项针对因左心室功能障碍而患有肺动脉高压的患者的小型马昔腾坦研究中，与随机分配到安慰剂组的患者相比，马昔腾坦组中有更多的患者出现明显的液体潴留，并有更多的患者因心力衰竭恶化而住院。已有上市后水肿和液体潴留病例在开始马昔腾坦治疗后数周内发生的报告，其中一些病例需要利尿剂干预或因失代偿性心力衰竭住院。开始Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗后，监测液体潴留迹象。如果出现具有临床意义的液体潴留，则对患者进行评估，以确定原因，如潜在的心力衰竭，可能需要停用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。

10、与其他PDE5抑制剂联合用药

他达拉非也适用于勃起功能障碍。他达拉非片与其他PDE5抑制剂或其他治疗勃起功能障碍的药物一起服用的安全性和疗效尚未进行研究。服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)片剂的患者不要服用其他PDE5抑制剂。

11、精子计数减少

马昔腾坦和其他ERAs一样，可能会对精子生成产生不良影响。就对生育力的潜在影响向男性提供咨询。

12、勃起延长

曾有PDE5抑制剂(如他达拉非)导致勃起时间延长超过4小时和阴茎异常勃起(疼痛性勃起持续时间超过6小时)的报告。患有可能使其易患阴茎异常勃起的疾病(如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤或白血病)或阴茎解剖变形(如成角、海绵体纤维化或佩罗尼氏病)的患者风险增加。阴茎异常勃起如果不及时治疗，可能会对勃起组织造成不可逆的损害。勃起持续时间超过4小时的患者，无论是否疼痛，均应寻求紧急医疗护理。

特殊人群用药

1、妊娠期

1)风险汇总

根据动物生殖研究的数据，妊娠期禁用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。

马昔腾坦是Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的一种成分，对妊娠女性给药时可能引起胚胎-胎儿毒性，包括出生缺陷和胎儿死亡。来自Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)药物警戒报告和已发表的马昔腾坦病例报告的可用数据不足以评估胚胎-胎儿毒性的潜在风险。在所有试验剂量下，马昔腾坦对动物具有致畸作用。

在孕妇中使用他达拉非的随机对照试验、观察性研究和病例系列的可用数据未发现重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局的药物相关风险。在他达拉非动物生殖研究中，在器官形成期间向妊娠动物服用他达拉非，暴露量为40毫克/天的最大推荐人类剂量(MRHD)的7倍，未观察到不良发育影响。

妊娠期间肺动脉高压对母亲和胎儿有风险。如果在怀孕期间使用该药物，或如果患者在服用该药物时怀孕，则告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2)临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

在肺动脉高压患者中，妊娠与母体和胎儿发病率和死亡率的增加有关，包括心力衰竭、中风、自然流产、宫内生长受限、早产和早产。

3)动物数据

a.马昔腾坦

动物中均存在心血管和下颌弓融合异常。在所有试验剂量水平下，从妊娠晚期至哺乳期对雌性动物给予马昔腾坦导致幼崽存活率降低和后代雄性生育力受损。

b.他达拉非

他达拉非和/或其代谢产物穿过胎盘，导致动物胎儿暴露。

2、哺乳期

尚无关于他达拉非、马昔腾坦和/或其代谢产物在人乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。他达拉非和/或其代谢产物存在于泌乳动物的乳汁中。当药物存在于动物乳汁中时，药物很可能也会存在于人乳中。因此建议女性在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗期间不要母乳喂养。

3、具有生殖潜力的男性和女性

1)妊娠检测:在开始Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗前、治疗期间每月和停止Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗后一个月，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。如果月经延迟开始或怀疑怀孕，患者应立即联系医生进行妊娠测试。如果妊娠试验为阳性，医生和患者必须讨论对该患者、妊娠和胎儿的风险。

2)避孕:有生殖潜力的女性患者在接受Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗期间和治疗后1个月内必须使用有效的避孕方法。患者可选择一种高效的避孕方式(宫内节育器(IUD)、避孕植入物或输卵管绝育)或多种方法的组合(激素法加一种屏障法或两种屏障法)。如果选择伴侣的输精管结扎术作为避孕方法，则必须在使用该方法的同时使用激素或屏障法。

3)不孕不育症:

a.马昔腾坦:根据动物的研究结果，马昔腾坦可能会损害具有生殖潜力的男性的生育能力。尚不清楚对生育力的影响是否可逆。

b.他达拉非:根据3项成年男性研究的数据，在10毫克他达拉非研究6个月和20毫克他达拉非研究9个月中，他达拉非降低精子浓度。在为期6个月的20毫克他达拉非研究中未观察到这种影响。他达拉非10毫克或20毫克对睾酮、促黄体生成素或卵泡刺激素的平均浓度没有不良影响。两项研究中精子浓度降低的临床意义尚不清楚。尚无研究评估他达拉非对男性或女性生育力的影响。

4、儿科

Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗儿童的安全性和疗效尚未确定。

5、老年

在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)临床研究的受试者总数中，20%为65岁及以上。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

6、肾功能损害

不建议透析患者使用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。对于因他达拉非暴露量(AUC)增加、缺乏临床经验且无法通过透析影响清除率而出现严重肾功能损害(肌酐清除率15-29毫升/分钟)的患者，应避免使用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。对于轻度(肌酐清除率51-80毫升/分钟)至中度(肌酐清除率30-50毫升/分钟)肾功能损害的患者，建议剂量应与成人给药一致。

7、肝功能损害

未在定义为终末期肝病评分≥19的模型的严重肝功能损害患者中研究Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。对于严重肝功能损害或具有临床意义的肝转氨酶升高(高于基线时正常上限的3倍(> 3 × ULN)的患者，不得启动Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。对于轻度至中度肝功能损害(Child Pugh级或B级)患者，建议剂量应与成人给药一致。

禁忌症

1、妊娠

Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)对孕妇给药时可能会对胎儿造成伤害。Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)在怀孕女性中禁用。在对动物给药时，持续显示马昔腾坦具有致畸作用。如果在妊娠期间使用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)，则告知患者对胎儿的潜在风险。

2、过敏反应

有马昔腾坦、他达拉非或本产品任何组分有过敏反应史的患者禁用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。已有过敏反应的报告。他达拉非曾引起史蒂文斯-约翰逊综合征和剥脱性皮炎。

3、伴生有机硝酸盐

Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)禁用于定期或间歇使用任何形式有机硝酸盐的患者。请勿在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)最后一次给药后48小时内使用硝酸盐。他达拉非增强硝酸盐的低血压效应。这种增强被认为是由于硝酸盐和他达拉非对一氧化氮/cGMP途径的联合作用所致。

4、合用鸟苷酸环化酶（GC）刺激剂

禁忌在服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的同时服用 GC 兴奋剂，如利奥西呱(riociguat)。他达拉非可能会增强GC刺激剂的低血压效应。

药物相互作用

1、硝酸盐

禁止在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)最后一次给药后48小时内服用硝酸盐。

2、强CYP3A4诱导剂

CYP3A4 强诱导剂（如利福平）会显著降低马昔腾坦的暴露量。使用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)时应避免同时使用强 CYP3A4 诱导剂。

3、强CYP3A4抑制剂

同时使用强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑)会增加马昔腾坦和他达拉非的暴露量。避免将Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)与强效CYP3A4抑制剂如利托那韦、酮康唑和伊曲康唑联用。当需要强效CYP3A4抑制剂时，使用其他PAH治疗方案。

4、中度双重或联合CYP3A4和CYP2C9抑制剂

CYP3A4和CYP2C9的中度双重抑制剂(如氟康唑)联合用药预计会使马昔腾坦暴露量增加约4倍。避免将Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)与CYP3A4和CYP2C9的中度双重抑制剂(如氟康唑和胺碘酮)合用。

还应避免中度CYP3A4抑制剂和中度CYP2C9抑制剂与Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)联合治疗。

5、α-阻断剂

PDE5抑制剂(包括他达拉非)和α肾上腺素能阻断剂都是具有降血压作用的血管扩张剂。在服用α1阻断剂的患者中，合并服用他达拉非可能导致部分患者出现症状性低血压。因此，不建议将Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)和多沙唑嗪联合用药。

6、抗高血压药

PDE5抑制剂(包括他达拉非)为轻度全身性血管舒张药。临床药理学研究旨在评估他达拉非对所选抗高血压药物(氨氯地平、血管紧张素II受体阻滞剂、苄氟噻嗪、依那普利和美托洛尔)降压效应增强的作用。与安慰剂相比，他达拉非与这些药物联合用药后，血压小幅下降。

7、酒精

酒精和他达拉非(PDE5抑制剂)均可作为轻度血管扩张剂。当联合使用轻度血管扩张剂时，每种单独化合物的降压作用都可能增加。大量饮酒(如5个单位或以上)与Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)联合用药会增加出现直立性体征和症状的可能性，包括心率加快、站立血压降低、头晕和头痛。他达拉非(10毫克或20毫克)不影响乙醇血浆浓度，乙醇不影响他达拉非血浆浓度。

药物过量

如果用药过量，应根据需要采取标准的支持措施。透析不太可能有效，因为马昔腾坦具有高度的蛋白结合性。

1、马昔腾坦

健康受试者接受马昔腾坦单次给药剂量最高可达600毫克(含600毫克)，是批准剂量的60倍。观察患者头痛、恶心、呕吐等不良反应。

2、他达拉非

健康男性受试者接受单剂量他达拉非高达500毫克给药，勃起功能障碍男性患者接受每日多剂量达100毫克给药。不良反应与较低剂量组相似。尚未在肺动脉高压患者中研究超过40毫克的剂量。血液透析对他达拉非的消除作用微乎其微。

成分

1、活性成分:马昔腾坦和他达拉非

2、非活性成分:片芯:羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(低取代)、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚山梨酯80、聚维酮、淀粉羟乙酸钠、十二烷基硫酸钠。

10毫克/20毫克薄膜包衣:羟丙基甲基纤维素、氧化铁红、氧化铁黄、一水乳糖、滑石粉、二氧化钛、三醋精。

10毫克/40毫克薄膜包衣:羟丙基甲基纤维素、一水乳糖、滑石粉、二氧化钛、三醋精。

性状

片剂

贮存方法

1、将Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)片剂储存在20°C至25°C的室温下。

2、将Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)储存在包装中，以防受潮。

3、Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)含有干燥剂，有助于保持药片干燥。请勿丢弃或食用干燥剂。

4、Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)药瓶有一个防儿童开启的瓶盖。

5、将Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)和所有药物放在儿童拿不到的地方。

生产厂家

Actelion Pharmaceuticals US, Inc.,