洛拉替尼(博纳瑞)

1、先前未治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌病(CROWN研究)

在一项开放标签、随机、活性对照、多中心研究(研究B7461006NCT03052608)。根据VENTANA ALK (D5F3) CDx分析，要求患者的ECOG表现状态为0-2和ALK阳性非小细胞肺癌。

接受治疗或未接受治疗的无症状CNS转移(包括软脑膜转移)的神经系统稳定患者符合条件。要求患者在随机分配前至少2周(立体定向或部分放射)或4周(全脑放射)完成放射治疗。

有严重急性或慢性精神疾病(包括最近(过去一年内)或主动自杀意念或行为)的患者被排除在外。患者按1:1的比例随机接受洛拉替尼(博纳瑞) 100 mg口服(每日一次)或crizotinib 250毫克，口服(每日两次)。随机分配按人种(亚裔与非亚裔)以及基线时是否存在CNS转移灶分层。继续对双臂进行治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结果衡量指标为无进展生存期(PFS)，由盲法独立中心审查(BICR)根据实体瘤应答评估标准(RECIST)第1.1版(v1.1)确定。其他疗效结果指标是通过BICR得到的总生存率(OS)和肿瘤评估相关数据，包括总有效率(ORR)和反应持续时间(DOR)。在基线时有可测量的CNS转移的患者中，附加的结局测量指标是通过BICR得到的颅内总应答率(IC-ORR)和颅内应答持续时间(IC-DOR)。

共有296名患者被随机分配至洛拉替尼(博纳瑞) (n=149)或crizotinib (n=147)。总体研究人群的人口统计学特征为:中位年龄59岁(范围:26至90岁)，年龄≥65岁(35%)，59%为女性，49%为白人，44%为亚裔，0.3%为黑人。96%的患者在基线时的ECOG表现状态为0或1。大多数患者患有腺癌(95%)，从不吸烟(59%)。26% (n=78)的患者出现CNS转移:其中30例患者有可测量的CNS病变。

由BICR评估的研究B7461006的疗效结果汇总于下表和下图。结果显示，与克唑替尼组相比，洛拉替尼(博纳瑞)组的PFS显著改善。在数据截止点，操作系统数据还不成熟。

表:研究B7461006 (CROWN)的疗效结果

续写:CI =置信区间；n =患者人数；NE =不可估计；PFS =无进展生存期。

* p值基于单侧分层对数秩检验。

a基于布鲁克梅尔和克劳利方法。

b基于Cox比例风险模型的风险比。

c采用基于二项式分布的精确方法。

图:在研究B7461006 (CROWN)中通过BICR得到的无进展生存期的Kaplan-Meier图

下表汇总了BICR评估的30例基线可测量CNS病变患者的颅内反应率的事先确定的探索性分析结果。

表:冠状动脉(CROWN)可测量颅内病变患者的颅内反应率

缩写:CI =置信区间；N/n =患者人数。

a使用基于二项式分布的精确方法。

2、先前使用ALK激酶抑制剂治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌

在一个亚组中证实了洛拉替尼(博纳瑞)的疗效，该亚组患者为既往接受一种或多种ALK激酶抑制剂治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌病患者，他们被纳入了一项非随机、剂量范围和活性估计的多队列、多中心研究(研究B7461001NCT01970865)。根据RECIST v1.1，该亚组中的患者必须患有转移性疾病，伴有至少1处可测量的靶病变，ECOG表现状态为0至2，并且记录了肿瘤组织中的ALK重排[通过荧光原位杂交(FISH)分析或免疫组织化学(IHC)确定]，并口服洛拉替尼(博纳瑞) 100 毫克，每日一次。有无症状CNS转移的患者符合条件，包括在研究进入前2周内类固醇使用稳定或减少的患者。患有严重、急性或慢性精神疾病(包括自杀意念或行为)的患者被排除在外。此外，对于ALK阳性非小细胞肺癌转移患者，为每个单独队列指定了既往治疗的范围和类型。根据RECIST v1.1，主要疗效结果指标为ORR和颅内ORR，由独立中心审查(ICR)委员会评估。下表中所列的所有分组的数据进行了汇总。其他疗效结果指标包括DOR和颅内DOR。

下表中的分组中共纳入了215名患者。表8按既往治疗类型和程度列出了患者分布情况。所有215例患者的人口统计学特征为:59%为女性，51%为白人，34%为亚裔，中位年龄为53岁(29至85岁)，占患者总数的18%≥65岁。96%的患者在基线时的ECOG表现状态为0或1。所有患者均有转移性疾病，95%的患者有腺癌。69%的患者出现经ICR鉴别的脑转移瘤；其中，60%之前接受过脑部放射治疗，60% (n=89)患有ICR可测量疾病。

表:研究B7461001中既往接受过ALK阳性转移非小细胞肺癌治疗的患者分组中的既往治疗程度

缩写:ALK =间变性淋巴瘤激酶；非小细胞肺癌=非小细胞肺癌。

a在转移性情况下进行的化疗。

下表汇总了研究B7461001的疗效结果。

表:研究B7461001的疗效结果

缩写:CI =置信区间；n =患者人数。

a根据独立中心审查。

b采用基于二项式分布的精确方法。

c采用Kaplan-Meier法估算。

下表总结了研究B7461001中89例基线可测量病变患者的颅内ORR和中枢神经系统转移反应持续时间的评估。其中，56例（63%）患者曾接受过脑放射治疗，其中42例（47%）患者在开始使用洛布雷纳治疗前至少6个月完成了脑放射治疗。

表:研究B7461001中可测量颅内病变患者的颅内反应率

缩写:CI =置信区间；n =患者人数；NR =未达到。

a根据独立中心审查。

b采用基于二项式分布的精确方法。

c采用Kaplan-Meier法估算。

在根据既往治疗定义的亚组中进行的探索性分析中，对洛拉替尼(博纳瑞)的应答率为:

ORR = 39% (95% CI: 30,48)，在119名接受过克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂治疗(伴或不伴既往化疗)的患者中

ORR = 31% (95% CI: 9,61)，在13名接受阿莱替尼作为其唯一ALK抑制剂(联合或不联合既往化疗)的患者中

ORR = 46% (95% CI: 19,75)，13名患者接受了作为其唯一ALK抑制剂的舒尼替尼(联合或不联合既往化疗)